Studie van lenvatinib bij kinderen en adolescenten met refractaire of recidiverende solide maligniteiten en jongvolwassenen met osteosarcoom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van solide kwaadaardige tumor.

   1. Cohort 1: elke solide kwaadaardige tumor.
   2. Cohort 2A: gedifferentieerde schildklierkanker (DTC) met een van de volgende histologische subtypen:

   i) Papillaire schildklierkanker (PTC). i.a) Folliculaire variant. i.b) Andere varianten (inclusief maar niet beperkt tot lange cellen, zuilvormige cellen, cribriform-morulaire, vaste, oxyfiele, Warthin-achtige, trabeculaire, tumor met nodulair fasciitis-achtig stroma, Hurthle-celvariant van papillair carcinoom of slecht gedifferentieerde carcinomen).

   ii) Folliculaire schildklierkanker (FTC). ii.a) Hurthle-cel. ii.b) Wis cel. ii.c) Insulair.

   c) Cohort 2B, 3A en 3B: recidiverend of refractair osteosarcoom.

2. Recidiverende of refractaire maligniteit van een solide tumor die is gevorderd met standaardbehandeling tegen kanker zonder beschikbare curatieve opties. (Opmerking: deelnemers aan osteosarcoom moeten in de eerste of volgende terugval zijn [groter dan of gelijk aan de eerste terugval]). Alleen de osteosarcoomdeelnemers die zijn ingeschreven voor Cohort 3A en 3B moeten worden beschouwd als kandidaten voor chemotherapie met ifosfamide en etoposide).

3. Evalueerbare of meetbare ziekte die voldoet aan de volgende criteria:

   1. Deelnemers moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 met behulp van computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI).
   2. Laesies die uitwendige radiotherapie (EBRT) of locoregionale therapieën zoals radiofrequente (RF) ablatie hebben ondergaan, moeten vervolgens ondubbelzinnig zijn gegroeid om als doellaesie te worden beschouwd.

4. DTC-deelnemers moeten jodium-131-refractair/recidiverend zijn, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

   1. Een of meer evalueerbare of meetbare laesies die geen opname van jodium aantonen op een scan van radioactief jodium; of
   2. Een of meer evalueerbare of meetbare laesies die zijn gevorderd op basis van RECIST 1.1, binnen 12 maanden na behandeling met 131 jodium, ondanks het aantonen van radioactief jodium-aviditeit op het moment van die behandeling door scans voor of na de behandeling. Deze deelnemers mogen niet in aanmerking komen voor een eventuele curatieve ingreep; of
   3. Cumulatieve activiteit van 131 jodium groter dan 400 millicurie (mCi) of 14,8 gigabecquerel (GBq), waarbij de laatste dosis ten minste 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek werd toegediend.
5. Deelnemers met DTC moeten thyroxinesuppressietherapie krijgen en de niveaus van thyroïdstimulerend hormoon (TSH) mogen niet verhoogd zijn (TSH moet lager zijn dan of gelijk zijn aan 5,50 milli-eenheden per liter (mU/L)). Indien getolereerd door de deelnemer, moet de thyroxinedosis worden gewijzigd om TSH-onderdrukking te bereiken (TSH minder dan 0,50 mU/L).
6. Deelnemers met bekende primaire tumoren of metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die hersentherapie hebben voltooid (zoals radiotherapie, stereotactische radiochirurgie of chirurgische resectie) en klinisch stabiel, asymptomatisch en vrij van steroïden zijn gebleven gedurende 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 komt in aanmerking.
7. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 2 jaar tot jonger dan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 25 jaar voor osteosarcoompatiënten op het moment van geïnformeerde toestemming.
8. Lansky-speelscore groter dan of gelijk aan 50% of Karnofsky Performance Status-score groter dan of gelijk aan 50%. Gebruik Karnofsky voor deelnemers ouder dan of gelijk aan 16 jaar en Lansky voor deelnemers jonger dan 16 jaar.
9. Levensverwachting groter dan of gelijk aan 3 maanden.

10. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit:

    1. absolute neutrofielentelling (ANC) groter dan of gelijk aan 1,0 x 10^9/l (voor cohorten 3A en 3B leukocytentelling groter dan of gelijk aan 2 x 10^9/l; deelnemers met beenmergbetrokkenheid moeten een ANC hebben groter dan of gelijk aan 0,8 x 10^9/L en aantal leukocyten groter dan of gelijk aan 1 x 10^9/L).
    2. hemoglobine hoger dan of gelijk aan 8,0 gram/deciliter (g/dl) (een hemoglobine lager dan 8,0 g/dl is acceptabel als dit wordt gecorrigeerd door groeifactor of transfusie voordat lenvatinib wordt gestart).
    3. aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75 x 10^9/L.

11. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

    1. bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN).
    2. alkalische fosfatase, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) minder dan of gelijk aan 3 keer ULN.

12. Adequate nierfunctie zoals blijkt uit:

    a) Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals hieronder. Als het serumcreatinine hoger is dan het maximale serumcreatinine voor leeftijd/geslacht, zoals weergegeven in onderstaande tabel, dan moet de creatinineklaring (of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid [GFR]) groter zijn dan 70 milliliter/minuut/1,73 vierkante meter (ml/min/ 1.73 m²).

    Maximale serumcreatinine in milligram/deciliter (mg/dL) voor mannen:

    i. Leeftijd 2 tot jonger dan 6 jaar = 0,8

    ii. Leeftijd 6 tot minder dan 10 jaar = 1,0

    iii. Leeftijd 10 tot jonger dan 13 jaar = 1,2

    iv. Leeftijd 13 tot jonger dan 16 jaar = 1,5

    v. Leeftijd groter dan of gelijk aan 16 jaar = 1,7

    Maximale serumcreatinine (mg/dL) voor vrouwen:

    vi. Leeftijd 2 tot jonger dan 6 jaar = 0,8

    vii. Leeftijd 6 tot minder dan 10 jaar = 1,0

    viii. Leeftijd 10 tot jonger dan 13 jaar = 1,2

    ix. Leeftijd 13 tot jonger dan 16 jaar = 1,4

    x. Leeftijd groter dan of gelijk aan 16 jaar = 1,4

    De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de glomerulaire filtratiesnelheid met behulp van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

    b) Urinepeilstok minder dan 2+ voor proteïnurie. Deelnemers die meer dan of gelijk aan 2+ proteïnurie hebben bij dipstick-urineanalyse, moeten een spot eiwit-creatinine (P/C)-ratio ondergaan die Graad lager dan 2 moet zijn.

    c) Geen klinisch bewijs van nefrotisch syndroom.

13. Adequate hartfunctie zoals blijkt uit linkerventrikelejectiefractie (LVEF) groter dan of gelijk aan 50%) bij baseline zoals bepaald door echocardiografie.

14. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als:

    BP minder dan 95e percentiel voor geslacht, leeftijd en lengte/lengte bij screening (volgens de richtlijnen van het National Heart Lung and Blood Institute) en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1/dag 1. Osteosarcoomproefpersonen 18 tot 25 jaar moet een bloeddruk ≤150/90 mm Hg hebben bij de screening en geen verandering in antihypertensieve therapie binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1/dag 1.

15. Wash-out van 3 weken in het geval van eerdere chemotherapie, 6 weken als de behandeling nitrosourea omvatte; 4 weken voor definitieve radiotherapie en 2 weken voor palliatieve radiotherapie; 3 maanden na hooggedoseerde chemotherapie en stamcelredding; 3 weken na een grote operatie. Deelnemers moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek.
16. Schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming van de ouder(s) of wettelijke vertegenwoordiger (voogd) en instemming van de minderjarige deelnemer. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van proefpersonen ≥18 jaar.

17. Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol, geplande follow-up en beheer van toxiciteit zoals beoordeeld door de onderzoeker.

    Cohort 3B (Combination Expansion): proefpersonen met osteosarcoom die progressie vertoonden in Cohort 1 of 2B en ervoor kiezen om combinatietherapie te ontvangen.

18. Osteosarcoomdeelnemers die een combinatietherapie van lenvatinib met ifosfamide en etoposide krijgen, mogen alleen voldoen aan opnamecriteria nummer 6 tot en met 17 (na progressie in cohort 2B).

Uitsluitingscriteria:

1. Elke actieve infectie of besmettelijke ziekte, tenzij volledig hersteld voorafgaand aan de dosering.
2. Elke medische of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker(s) de deelname van de deelnemer aan een klinische studie zou verhinderen.
3. Andere orgaantoxiciteit als gevolg van eerdere antikankertherapie (onderzoeksmiddel, chemotherapie of bestralingstherapie) behalve alopecia, en ototoxiciteit als gevolg van cisplatine die niet al onder de opname-/uitsluitingscriteria valt, die niet is hersteld tot graad minder dan 2 volgens Common Terminology Criteria for Bijwerkingen (CTCAE) v4.0.
4. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het product (lenvatinib of ingrediënten).
5. Gelijktijdige toediening van een andere antitumortherapie.
6. Eerdere behandeling met lenvatinib (behalve voor deelnemers die eerder deelnamen aan cohort 1 of 2B van deze studie).
7. Twee of meer eerdere op vasculaire endotheliale groeifactor/vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGF/VEGFR) gerichte therapieën.
8. Momenteel ontvangt u een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat in een andere klinische proef of binnen 30 dagen voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
9. Een klinisch significante ECG-afwijking, waaronder een duidelijk verlengd QT- of QTc-interval bij baseline (bijv. een herhaalde demonstratie van een QTc-interval van meer dan 480 msec).
10. Gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die volgens de onderzoeker de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
11. Gastro-intestinale bloeding of actieve bloedspuwing (helder rood bloed van ten minste een halve theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Actieve tweede maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving ([naast de primaire tumortypes gespecificeerd door cohort in opnamecriterium nummer 1], maar exclusief definitief behandeld oppervlakkig melanoom, in-situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid).
13. Eerdere behandeling met ifosfamide en graad hoger dan of gelijk aan 3 nefrotoxiciteit of encefalopathie (cohorten 3A en 3B).

14. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn bij screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een positieve bèta-humaan choriongonadotrofine [ß-hCG]-test (of humaan choriongonadotrofine [hCG]) met een minimale gevoeligheid van 25 IU/L of equivalente eenheden van ß -hCG [of hCG]). Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen.

    Cohort 3B (Combination Expansion): Osteosarcoomdeelnemers die vooruitgang boekten in Cohort 1 of 2B en ervoor kiezen om combinatietherapie te ontvangen.

15. Osteosarcoomdeelnemers die een combinatietherapie van lenvatinib met ifosfamide en etoposide krijgen, moeten aan alle uitsluitingscriteria voldoen, met uitzondering van criterium nummer 6.