Undersøgelse af lenvatinib hos børn og unge med refraktære eller recidiverende solide maligniteter og unge voksne med osteosarkom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af solid malign tumor.

   1. Kohorte 1: Enhver solid malign tumor.
   2. Kohorte 2A: Differentieret skjoldbruskkirtelkræft (DTC) med en af ​​følgende histologiske undertyper:

   i) Papillær skjoldbruskkirtelkræft (PTC). i.a) Follikulær variant. i.b) Andre varianter (herunder, men ikke begrænset til, højcelle, søjleformet celle, cribriform-morulær, fast, oxyphil, Warthins-lignende, trabekulær, tumor med nodulær fasciitis-lignende stroma, Hurthle-cellevariant af papillært karcinom eller dårligt differentierede karcinomer).

   ii) Follikulær skjoldbruskkirtelkræft (FTC). ii.a) Hurthle-celle. ii.b) Ryd celle. ii.c) Øer.

   c) Kohorte 2B, 3A og 3B: Recidiverende eller refraktær osteosarkom.

2. Tilbagefaldende eller refraktær malignitet i solid tumor, der har udviklet sig på standard anticancerbehandling uden tilgængelige helbredende muligheder. (Bemærk: Osteosarkom-deltagere skal være i første eller efterfølgende tilbagefald [større end eller lig med første tilbagefald]). Kun osteosarkomdeltagere, der er tilmeldt kohorte 3A og 3B, skal betragtes som kandidater til ifosfamid og etoposid kemoterapi).

3. Evaluerbar eller målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier:

   1. Deltagerne skal have evaluerbar eller målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 ved hjælp af computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
   2. Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier såsom radiofrekvensablation (RF) skal efterfølgende være vokset utvetydigt for at blive betragtet som en mållæsion.

4. DTC-deltagere skal være 131 jod-refraktære/tilbagefaldende som defineret af mindst én af følgende:

   1. En eller flere evaluerbare eller målbare læsioner, der ikke demonstrerer jodoptagelse på nogen radiojodscanning; eller
   2. En eller flere evaluerbare eller målbare læsioner, der er udviklet baseret på RECIST 1.1, inden for 12 måneder efter 131 jodbehandling, på trods af demonstration af radiojod aviditet på tidspunktet for den pågældende behandling ved scanning før eller efter behandling. Disse deltagere må ikke være berettiget til mulig helbredende kirurgi; eller
   3. Kumulativ aktivitet af 131 jod større end 400 millicuries (mCi) eller 14,8 gigabecquerel (GBq), med den sidste dosis administreret mindst 6 måneder før studiestart.
5. Deltagere med DTC skal have thyroxinundertrykkelse, og niveauet af thyreoideastimulerende hormon (TSH) bør ikke være forhøjet (TSH skal være mindre end eller lig med 5,50 millienheder pr. liter (mU/L)). Når det tolereres af deltageren, bør thyroxindosis ændres for at opnå TSH-undertrykkelse (TSH mindre end 0,50 mU/L).
6. Deltagere med kendte primære tumorer eller metastaser i centralnervesystemet (CNS), som har afsluttet hjerneterapi (såsom strålebehandling, stereotaktisk strålekirurgi eller kirurgisk resektion) og er forblevet klinisk stabile, asymptomatiske og uden steroider i 2 uger før cyklus 1 dag 1 vil være berettiget.
7. Mandlige eller kvindelige deltagere i alderen 2 år til under 18 år og mindre end eller lig med 25 år for osteosarkompatienter på tidspunktet for informeret samtykke.
8. Lansky spillescore større end eller lig med 50 % eller Karnofsky Performance Status-score større end eller lig med 50 %. Brug Karnofsky til deltagere på over eller lig med 16 år og Lansky til deltagere under 16 år.
9. Forventet levetid større end eller lig med 3 måneder.

10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som det fremgår af:

    1. absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,0 x 10^9/L (for kohorter 3A og 3B leukocyttal større end eller lig med 2 x 10^9/L; deltagere med knoglemarvsinvolvering skal have ANC større end eller lig med 0,8 x 10^9/L og leukocyttal større end eller lig med 1 x 10^9/L).
    2. hæmoglobin større end eller lig med 8,0 gram/deciliter (g/dL) (et hæmoglobin på mindre end 8,0 g/dL er acceptabelt, hvis det korrigeres med vækstfaktor eller transfusion før start af lenvatinib).
    3. blodpladetal større end eller lig med 75 x 10^9/L.

11. Tilstrækkelig leverfunktion som påvist af:

    1. bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN).
    2. alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre end eller lig med 3 gange ULN.

12. Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af:

    a) Serumkreatinin baseret på alder/køn som nedenfor. Hvis serumkreatinin er større end maksimal serumkreatinin for alder/køn som vist i nedenstående tabel, skal kreatininclearance (eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed [GFR]) være større end 70 milliliter/minut/1,73 kvadratmeter (ml/min/ 1,73 m2).

    Maksimal serumkreatinin i milligram/deciliter (mg/dL) for mænd:

    jeg. Alder 2 til under 6 år = 0,8

    ii. Alder 6 til under 10 år = 1,0

    iii. Alder 10 til under 13 år = 1,2

    iv. Alder 13 til under 16 år = 1,5

    v. Alder større end eller lig med 16 år = 1,7

    Maksimal serumkreatinin (mg/dL) for kvinder:

    vi. Alder 2 til under 6 år = 0,8

    vii. Alder 6 til under 10 år = 1,0

    viii. Alder 10 til under 13 år = 1,2

    ix. Alder 13 til under 16 år = 1,4

    x. Alder større end eller lig med 16 år = 1,4

    Tærskelværdierne for kreatinin i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af glomerulær filtrationshastighed ved brug af børnelængde- og staturdata offentliggjort af CDC.

    b) Urinpind mindre end 2+ for proteinuri. Deltagere, der har mere end eller lig med 2+ proteinuri ved urinprøve med dipstick, bør gennemgå et pletprotein-kreatinin (P/C)-forhold, der skal være grad mindre end 2.

    c) Ingen klinisk tegn på nefrotisk syndrom.

13. Tilstrækkelig hjertefunktion som påvist ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end eller lig med 50 %) ved baseline som bestemt ved ekkokardiografi.

14. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som:

    BP mindre end 95. percentil for køn, alder og højde/længde ved screening (i henhold til retningslinjerne fra National Heart Lung and Blood Institute) og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før cyklus 1/dag 1. Osteosarkompatienter 18 til 25 år bør have BP ≤150/90 mm Hg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv behandling inden for 1 uge før cyklus 1/dag 1.

15. Udvaskning i 3 uger i tilfælde af tidligere kemoterapi, 6 uger hvis behandlingen omfattede nitrosoureas; 4 uger til endelig strålebehandling og 2 uger til palliativ strålebehandling; 3 måneder fra højdosis kemoterapi og stamcelleredning; 3 uger fra større operation. Deltagerne skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere anticancerterapi, før de meldes ind i undersøgelsen.
16. Skriftligt og underskrevet informeret samtykke fra forælder(e) eller juridisk repræsentant (værge) og samtykke fra den mindreårige deltager. Skriftligt informeret samtykke fra forsøgspersoner ≥18 år.

17. Villig og i stand til at overholde protokollen, planlagt opfølgning og håndtering af toksicitet som vurderet af investigator.

    Kohorte 3B (kombinationsudvidelse): Osteosarkompatienter, der udviklede sig i kohorte 1 eller 2B og vælger at modtage kombinationsterapi.

18. Osteosarkom-deltagere, der får kombinationsbehandling af lenvatinib med ifosfamid og etoposid, bør kun opfylde inklusionskriterier nummer 6 til 17 (efter progression i kohorte 2B).

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver aktiv infektion eller infektionssygdom, medmindre den er helt restitueret før dosering.
2. Enhver medicinsk eller anden tilstand, som efter investigator(erne) mener vil udelukke deltagerens deltagelse i en klinisk undersøgelse.
3. Anden organtoksicitet på grund af tidligere anticancerterapi (undersøgelsesmiddel, kemoterapi eller strålebehandling) undtagen alopeci og ototoksicitet på grund af cisplatin, der ikke allerede er omfattet af inklusions-/eksklusionskriterierne, og som ikke er nået til Grad mindre end 2 pr. Common Terminology Criteria for Uønskede hændelser (CTCAE) v4.0.
4. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i produktet (lenvatinib eller ingredienser).
5. Samtidig administration af enhver anden antitumorbehandling.
6. Tidligere behandling med lenvatinib (bortset fra deltagere, der tidligere var tilmeldt kohorte 1 eller 2B i denne undersøgelse).
7. To eller flere tidligere vaskulær endotelvækstfaktor/vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGF/VEGFR) målrettede terapier.
8. Modtager i øjeblikket ethvert forsøgslægemiddel eller udstyr i et andet klinisk forsøg eller inden for 30 dage forud for informeret samtykke.
9. En klinisk signifikant EKG-abnormitet, inklusive et markant forlænget QT- eller QTc-interval ved baseline (f.eks. en gentagen demonstration af et QTc-interval på mere end 480 msek.).
10. Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
11. Gastrointestinal blødning eller aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst en halv teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Aktiv anden malignitet inden for 2 år før indskrivning ([ud over de primære tumortyper specificeret af kohorte i inklusionskriterium nummer 1], men ikke inklusive endeligt behandlet overfladisk melanom, in-situ, basal- eller pladecellekarcinom i huden).
13. Tidligere behandling med ifosfamid og Grad større end eller lig med 3 nefrotoksicitet eller encefalopati (kohorte 3A og 3B).

14. Kvinder, der ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en positiv beta-human choriongonadotropin [ß-hCG] (eller human choriongonadotropin [hCG]) test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder af ß -hCG [eller hCG]). En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Kohorte 3B (kombinationsudvidelse): Osteosarkom-deltagere, der udviklede sig i kohorte 1 eller 2B og vælger at modtage kombinationsterapi.

15. Osteosarkom-deltagere, der får kombinationsbehandling af lenvatinib med ifosfamid og etoposid, bør opfylde alle eksklusionskriterierne med undtagelse af kriterium nummer 6.