A lenvatinib vizsgálata refrakter vagy kiújult szilárd rosszindulatú daganatos gyermekek és serdülők, valamint osteosarcomás fiatal felnőttek körében

Bevételi kritériumok:

1. Szilárd rosszindulatú daganat szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa.

   1. 1. kohorsz: Bármely szolid rosszindulatú daganat.
   2. 2A kohorsz: Differenciált pajzsmirigyrák (DTC) a következő szövettani altípusok egyikével:

   i) Papilláris pajzsmirigyrák (PTC). i.a) Follikuláris változat. i.b) Egyéb változatok (beleértve, de nem kizárólagosan, magas sejtes, oszlopos sejtes, cribriform-moruláris, szilárd, oxifil, Warthin-szerű, trabekuláris, csomós fasciitis-szerű stromával járó daganat, papilláris karcinóma Hurthle-sejtes változata vagy rosszul differenciált karcinóma).

   ii) Follikuláris pajzsmirigyrák (FTC). ii.a) Hurthle sejt. ii.b) Tiszta cella. ii.c) Szigetelt.

   c) 2B, 3A és 3B kohorsz: Relapszus vagy refrakter osteosarcoma.

2. Kiújult vagy refrakter szolid daganatos rosszindulatú daganat, amely a szokásos rákellenes terápia során előrehaladott kezelési lehetőségek nélkül. (Megjegyzés: Az osteosarcoma résztvevőinek első vagy későbbi relapszusban kell lenniük [nagyobb vagy egyenlő, mint az első relapszus]). Csak a 3A és 3B kohorszba beiratkozott osteosarcomás résztvevőket kell ifoszfamid és etopozid kemoterápia jelöltjének tekinteni).

3. Értékelhető vagy mérhető betegség, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. A résztvevőknek a RECIST 1.1 alapján értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük számítógépes tomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI) segítségével.
   2. Azoknak a lézióknak, amelyeket külső sugárterápiával (EBRT) vagy lokoregionális terápiával, például rádiófrekvenciás (RF) ablációval végeztek, egyértelműen növekedniük kell ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.

4. A DTC résztvevőinek 131 jód-refrakternek/relapszusnak kell lenniük a következők legalább egyike szerint:

   1. Egy vagy több értékelhető vagy mérhető elváltozás, amely semmilyen radiojód-letapogatás során nem mutat jódfelvételt; vagy
   2. Egy vagy több értékelhető vagy mérhető elváltozás, amely a RECIST 1.1 alapján előrehaladott a 131 jódkezelést követő 12 hónapon belül, annak ellenére, hogy a kezelés előtti vagy utáni szkennelés radiojód-aviditást mutatott a kezelés időpontjában. Ezek a résztvevők nem jogosultak az esetleges gyógyító műtétre; vagy
   3. 131 jód kumulatív aktivitása nagyobb, mint 400 millicurie (mCi) vagy 14,8 gigabecquerel (GBq), az utolsó adag beadása legalább 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt.
5. A DTC-ben szenvedő résztvevőknek tiroxin-szuppressziós terápiát kell kapniuk, és a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) szintje nem lehet emelkedve (a TSH-nak legfeljebb 5,50 milliegység/liter (mU/L) kell lennie). Ha a résztvevő ezt tolerálja, a tiroxin adagját módosítani kell a TSH-szuppresszió elérése érdekében (0,50 mU/l-nél kisebb TSH).
6. Azok a résztvevők, akiknek ismert központi idegrendszeri (CNS) elsődleges daganata vagy áttétje van, akik agyterápiát (például sugárkezelést, sztereotaxiás sugársebészetet vagy műtéti reszekciót) végeztek, és klinikailag stabilak, tünetmentesek és szteroidmentesek maradtak az 1. ciklust megelőző 2 hétig 1 lesz jogosult.
7. Férfi vagy női résztvevők kora 2 év és 18 év alatti, és legfeljebb 25 év osteosarcoma alanyok esetében a tájékozott beleegyezés időpontjában.
8. A Lansky-játék pontszáma 50%-nál nagyobb vagy egyenlő, vagy a Karnofsky Performance Status pontszáma 50%-nál nagyobb vagy egyenlő. Használja a Karnofsky-t a 16 évesnél idősebb résztvevőknél, a Lansky-t pedig a 16 évnél fiatalabb résztvevőknél.
9. A várható élettartam 3 hónapnál nagyobb vagy egyenlő.

10. A csontvelő megfelelő működését a következők igazolják:

    1. abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1,0 x 10^9/l (a 3A és 3B kohorsz leukocitaszáma legalább 2 x 10^9/L; a csontvelővel érintett résztvevők ANC értékének nagyobbnak kell lennie, mint vagy egyenlő 0,8 x 10^9/l és a leukocitaszám nagyobb vagy egyenlő, mint 1 x 10^9/l).
    2. hemoglobin 8,0 gramm/deciliter (g/dl) vagy annál nagyobb (8,0 g/dl-nél kisebb hemoglobin elfogadható, ha azt növekedési faktorral vagy transzfúzióval korrigálják a lenvatinib kezelés megkezdése előtt).
    3. 75 x 10^9/l vagy annál nagyobb vérlemezkeszám.

11. Megfelelő májműködés, amit a következők bizonyítanak:

    1. a bilirubin kevesebb, mint a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese.
    2. alkalikus foszfatáz, alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb vagy azzal egyenlő.

12. Megfelelő veseműködés, amit a következők bizonyítanak:

    a) A szérum kreatininszintje életkor/nem alapján, az alábbiak szerint. Ha a szérum kreatinin magasabb, mint az életkor/nem szerinti maximális szérum kreatinin, az alábbi táblázat szerint, akkor a kreatinin-clearance (vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta [GFR]) nagyobb kell legyen, mint 70 milliliter/perc/1,73 négyzetméter (mL/perc/). 1.73 m2).

    Maximális szérum kreatinin, milligramm/deciliter (mg/dl) férfiaknál:

    én. 2 éves kortól 6 év alatti korig = 0,8

    ii. 6 éves kortól 10 év alatti korig = 1,0

    iii. 10 éves kortól 13 év alatti korig = 1,2

    iv. 13 éves kortól 16 év alatti korig = 1,5

    v. 16 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor = 1,7

    Maximális szérum kreatinin (mg/dl) nők számára:

    vi. 2 éves kortól 6 év alatti korig = 0,8

    vii. 6 éves kortól 10 év alatti korig = 1,0

    viii. 10 éves kortól 13 év alatti korig = 1,2

    ix. 13 éves kortól 16 év alatti korig = 1,4

    x. 16 éves vagy annál nagyobb életkor = 1,4

    Az ebben a táblázatban szereplő kreatinin küszöbértékek a glomeruláris filtrációs sebesség becslésére szolgáló Schwartz-képletből származnak, a CDC által közzétett gyermekek hosszára és termetére vonatkozó adatok felhasználásával.

    b) A vizeletmérő pálca kevesebb, mint 2+ proteinuria miatt. Azoknál a résztvevőknél, akiknél a mérőpálca vizeletvizsgálata során 2+ vagy annál nagyobb proteinuria van, a spot protein-kreatinin (P/C) aránynak 2-nél kisebbnek kell lennie.

    c) Nincs klinikai bizonyíték a nephrosis szindrómára.

13. Megfelelő szívműködés, amelyet 50%-nál nagyobb vagy egyenlő bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) igazol a kiinduláskor, echokardiográfiával meghatározva.

14. Megfelelően szabályozott vérnyomás (BP) vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, a következőképpen definiálva:

    A vérnyomás kevesebb, mint 95. percentilis a nemre, életkorra és magasságra/hosszra vonatkozóan a szűréskor (a National Heart Lung and Blood Institute irányelvei szerint), és nem változott a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek az 1. ciklus/1. nap előtti 1 héten belül. Osteosarcomás alanyok 18-25 évesek évesek vérnyomása ≤150/90 Hgmm legyen a szűréskor, és az 1. ciklust/1. napot megelőző 1 héten belül a vérnyomáscsökkentő terápia nem változott.

15. 3 hetes kimosás korábbi kemoterápia esetén, 6 hét, ha a kezelés nitrozoureát is tartalmazott; 4 hét a végleges sugárterápia és 2 hét a palliatív sugárterápia; 3 hónap a nagy dózisú kemoterápia és az őssejtmentés után; 3 héttel a nagy műtét után. A vizsgálatban való részvétel előtt a résztvevőknek fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból.
16. A szülő(k) vagy törvényes képviselője (gondviselője) írásos és aláírt tájékozott hozzájárulása és a kiskorú résztvevő hozzájárulása. 18 év feletti alanyok írásos beleegyezése.

17. Hajlandó és képes betartani a protokollt, az ütemezett nyomon követést és a toxicitás kezelését, a vizsgáló megítélése szerint.

    3B kohorsz (kombinációs expanzió): Osteosarcomás alanyok, akik előrehaladtak az 1. vagy 2B. kohorszban, és a kombinációs terápia mellett döntöttek.

18. A lenvatinib ifoszfamid és etopozid kombinációs terápiában részesülő osteosarcoma résztvevőinek csak a 6–17. számú felvételi kritériumnak kell megfelelniük (a 2B kohorszban történt progresszió után).

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen aktív fertőzés vagy fertőző betegség, kivéve, ha az adagolás előtt teljesen felépült.
2. Minden olyan egészségügyi vagy egyéb körülmény, amely a vizsgáló(k) véleménye szerint kizárná a résztvevő klinikai vizsgálatban való részvételét.
3. Korábbi rákellenes terápia (kivizsgáló szer, kemoterápia vagy sugárterápia) miatti egyéb szervi toxicitás, kivéve az alopecia, valamint a ciszplatin okozta ototoxicitás, amelyre még nem terjedt ki a felvételi/kizárási kritérium, és amely nem javult 2-nél alacsonyabb fokozatra a közös terminológiai kritériumok szerint Nemkívánatos események (CTCAE) v4.0.
4. Ismert túlérzékenység a termék bármely összetevőjével szemben (lenvatinib vagy összetevők).
5. Bármilyen más daganatellenes terápia egyidejű alkalmazása.
6. Korábbi lenvatinib-kezelés (kivéve azokat a résztvevőket, akik korábban e vizsgálat 1. vagy 2B kohorszába kerültek be).
7. Két vagy több korábbi vaszkuláris endoteliális növekedési faktor/vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGF/VEGFR) célzott terápia.
8. Jelenleg egy másik klinikai vizsgálatban vagy a tájékoztatáson alapuló beleegyezését megelőző 30 napon belül bármilyen vizsgálati gyógyszert vagy eszközt kap.
9. Klinikailag szignifikáns EKG-eltérés, beleértve a jelentős kiindulási QT- vagy QTc-intervallum megnyúlását (pl. 480 msec-nél hosszabb QTc-intervallum ismételt kimutatása).
10. Gasztrointesztinális felszívódási zavar vagy bármely más olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását.
11. Emésztőrendszeri vérzés vagy aktív hemoptysis (legalább fél teáskanálnyi élénkvörös vér) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 héten belül.
12. Aktív második rosszindulatú daganat a felvételt megelőző 2 éven belül ([az 1. számú felvételi feltételben kohorszban meghatározott elsődleges daganattípusokon kívül], de nem tartalmazza a véglegesen kezelt felületes melanomát, in situ, bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát).
13. Korábbi ifoszfamid-kezelés és 3-as vagy annál nagyobb nephrotoxicitás vagy encephalopathia (3A és 3B kohorsz).

14. Nők, akik szoptatnak vagy terhesek a szűrés vagy a kiindulási állapot idején (pozitív béta-humán koriongonadotropin [ß-hCG] (vagy humán koriongonadotropin [hCG]) teszttel, legalább 25 NE/L vagy azzal egyenértékű ß egységekkel. -hCG [vagy hCG]). Külön kiindulási értékelésre van szükség, ha negatív szűrési terhességi tesztet kaptak több mint 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

    3B kohorsz (kombinációs expanzió): Osteosarcomában szenvedők, akik előrehaladtak az 1. vagy 2B. kohorszban, és a kombinációs terápia mellett döntöttek.

15. A lenvatinib ifoszfamid és etopozid kombinációs terápiában részesülő osteosarcomában szenvedő betegeknek meg kell felelniük az összes kizárási kritériumnak, a 6. számú kritérium kivételével.