Studie zu Lenvatinib bei Kindern und Jugendlichen mit refraktären oder rezidivierten soliden Malignomen und jungen Erwachsenen mit Osteosarkom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines soliden bösartigen Tumors.

   1. Kohorte 1: Jeder solide bösartige Tumor.
   2. Kohorte 2A: Differenzierter Schilddrüsenkrebs (DTC) mit einem der folgenden histologischen Subtypen:

   i) Papillärer Schilddrüsenkrebs (PTC). i.a) Follikuläre Variante. i.b) Andere Varianten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf große Zellen, Säulenzellen, kribriform-moruläre, solide, oxyphile, Warthin-ähnliche, trabekuläre, Tumore mit nodulärer Fasziitis-ähnlichem Stroma, Hurthle-Zell-Variante des papillären Karzinoms oder schlecht differenzierte Karzinome).

   ii) Follikulärer Schilddrüsenkrebs (FTC). ii.a) Hurthle-Zelle. ii.b) Zelle löschen. ii.c) Insular.

   c) Kohorte 2B, 3A und 3B: Rezidiviertes oder refraktäres Osteosarkom.

2. Wiederaufgetretener oder refraktärer solider bösartiger Tumor, der unter einer Standard-Krebstherapie fortgeschritten ist, ohne dass kurative Optionen verfügbar sind. (Hinweis: Osteosarkom-Teilnehmer müssen sich in einem ersten oder nachfolgenden Rückfall befinden [größer als oder gleich dem ersten Rückfall]). Nur die Osteosarkom-Teilnehmer, die in die Kohorten 3A und 3B eingeschrieben sind, müssen als Kandidaten für eine Ifosfamid- und Etoposid-Chemotherapie betrachtet werden).

3. Auswertbare oder messbare Krankheit, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Die Teilnehmer müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 unter Verwendung von Computertomographie (CT) / Magnetresonanztomographie (MRT) haben.
   2. Läsionen, die einer externen Strahlentherapie (EBRT) oder lokoregionären Therapien wie der Hochfrequenz (RF)-Ablation unterzogen wurden, müssen anschließend eindeutig gewachsen sein, um als Zielläsion betrachtet zu werden.

4. DTC-Teilnehmer müssen 131 Jod-refraktär / rückfällig sein, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert:

   1. Eine oder mehrere auswertbare oder messbare Läsionen, die bei keinem Radiojodscan eine Jodaufnahme zeigen; oder
   2. Eine oder mehrere auswertbare oder messbare Läsionen, die basierend auf RECIST 1.1 innerhalb von 12 Monaten nach einer 131-Jod-Therapie fortgeschritten sind, trotz Nachweis einer Radiojod-Avidität zum Zeitpunkt dieser Behandlung durch Scans vor oder nach der Behandlung. Diese Teilnehmer dürfen nicht für eine mögliche kurative Operation in Frage kommen; oder
   3. Kumulative Aktivität von 131 Jod größer als 400 Millicurie (mCi) oder 14,8 Gigabecquerel (GBq), wobei die letzte Dosis mindestens 6 Monate vor Studienbeginn verabreicht wurde.
5. Teilnehmer mit DTC müssen eine Thyroxin-Suppressionstherapie erhalten und die Werte des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) sollten nicht erhöht sein (TSH sollte kleiner oder gleich 5,50 Millieinheiten pro Liter (mU/L) sein). Wenn dies vom Teilnehmer toleriert wird, sollte die Thyroxin-Dosis geändert werden, um eine TSH-Unterdrückung zu erreichen (TSH unter 0,50 mU/L).
6. Teilnehmer mit bekannten Primärtumoren oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die eine Gehirntherapie (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Radiochirurgie oder chirurgische Resektion) abgeschlossen haben und 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag klinisch stabil, asymptomatisch und ohne Steroide geblieben sind 1 wird berechtigt sein.
7. Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahren und unter oder gleich 25 Jahren für Patienten mit Osteosarkom zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
8. Lansky Play Score größer oder gleich 50 % oder Karnofsky Performance Status Score größer oder gleich 50 %. Verwenden Sie Karnofsky für Teilnehmer ab 16 Jahren und Lansky für Teilnehmer unter 16 Jahren.
9. Lebenserwartung größer oder gleich 3 Monate.

10. Angemessene Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch:

    1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,0 x 10^9/l (für die Kohorten 3A und 3B Leukozytenzahl größer oder gleich 2 x 10^9/l; Teilnehmer mit Knochenmarkbeteiligung sollten eine ANC größer als oder haben gleich 0,8 x 10^9/l und Leukozytenzahl größer oder gleich 1 x 10^9/l).
    2. Hämoglobinwert größer oder gleich 8,0 Gramm/Deziliter (g/dl) (ein Hämoglobinwert von weniger als 8,0 g/dl ist akzeptabel, wenn er vor Beginn von Lenvatinib durch Wachstumsfaktor oder Transfusion korrigiert wird).
    3. Thrombozytenzahl größer oder gleich 75 x 10^9/L.

11. Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch:

    1. Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze (ULN).
    2. alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3-fachen ULN.

12. Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch:

    a) Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie unten. Wenn das Serumkreatinin größer ist als das maximale Serumkreatinin für Alter/Geschlecht, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, muss die Kreatinin-Clearance (oder die glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate [GFR]) größer als 70 Milliliter/Minute/1,73 Quadratmeter (ml/min) sein. 1.73 m2).

    Maximales Serumkreatinin in Milligramm/Deziliter (mg/dL) für Männer:

    ich. Alter 2 bis unter 6 Jahre = 0,8

    ii. Alter 6 bis unter 10 Jahre = 1,0

    iii. Alter 10 bis unter 13 Jahre = 1,2

    iv. Alter 13 bis unter 16 Jahre = 1,5

    v. Alter größer oder gleich 16 Jahre = 1,7

    Maximales Serumkreatinin (mg/dL) für Frauen:

    vi. Alter 2 bis unter 6 Jahre = 0,8

    vii. Alter 6 bis unter 10 Jahre = 1,0

    VIII. Alter 10 bis unter 13 Jahre = 1,2

    ix. Alter 13 bis unter 16 Jahre = 1,4

    x. Alter größer oder gleich 16 Jahre = 1,4

    Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Daten zu Länge und Statur von Kindern abgeleitet.

    b) Urinteststreifen weniger als 2+ für Proteinurie. Teilnehmer mit einer Proteinurie von größer oder gleich 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen sollten sich einem Spot-Protein-Kreatinin (P/C)-Verhältnis unterziehen, das Grad kleiner als 2 sein sollte.

    c) Kein klinischer Hinweis auf ein nephrotisches Syndrom.

13. Angemessene Herzfunktion, nachgewiesen durch eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer oder gleich 50 % zu Studienbeginn, bestimmt durch Echokardiographie.

14. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als:

    Blutdruck weniger als 95. Perzentil für Geschlecht, Alter und Größe/Länge beim Screening (gemäß den Richtlinien des National Heart Lung and Blood Institute) und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1/Tag 1. Osteosarkom-Patienten 18 bis 25 Jahre sollten beim Screening einen Blutdruck von ≤ 150/90 mm Hg und keine Änderung der antihypertensiven Therapie innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1/Tag 1 aufweisen.

15. Auswaschung von 3 Wochen bei vorheriger Chemotherapie, 6 Wochen bei Behandlung mit Nitrosoharnstoffen; 4 Wochen für definitive Strahlentherapie und 2 Wochen für palliative Strahlentherapie; 3 Monate nach Hochdosis-Chemotherapie und Stammzellenrettung; 3 Wochen nach der großen Operation. Die Teilnehmer müssen sich vor der Aufnahme in die Studie von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben.
16. Schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung der Eltern oder des gesetzlichen Vertreters (Erziehungsberechtigten) und Zustimmung des minderjährigen Teilnehmers. Schriftliche Einverständniserklärung von Probanden ≥ 18 Jahre.

17. Bereit und in der Lage, das Protokoll, die geplante Nachsorge und das Management der Toxizität nach Beurteilung des Ermittlers einzuhalten.

    Kohorte 3B (Kombinationsexpansion): Patienten mit Osteosarkom, die in den Kohorten 1 oder 2B Fortschritte gemacht haben und sich für eine Kombinationstherapie entscheiden.

18. Osteosarkom-Teilnehmer, die eine Kombinationstherapie von Lenvatinib mit Ifosfamid und Etoposid erhalten, sollten nur die Einschlusskriterien Nr. 6 bis 17 erfüllen (nach Progression in Kohorte 2B).

Ausschlusskriterien:

1. Jede aktive Infektion oder Infektionskrankheit, es sei denn, sie ist vor der Verabreichung vollständig genesen.
2. Jede medizinische oder sonstige Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes/der Prüfärzte die Teilnahme des Teilnehmers an einer klinischen Studie ausschließen würde.
3. Andere Organtoxizität aufgrund einer vorherigen Antikrebstherapie (Prüfmittel, Chemotherapie oder Strahlentherapie) mit Ausnahme von Alopezie und Ototoxizität aufgrund von Cisplatin, die nicht bereits in den Einschluss-/Ausschlusskriterien abgedeckt ist, die sich nicht auf einen Grad von weniger als 2 gemäß Common Terminology Criteria erholt haben Unerwünschte Ereignisse (CTCAE) v4.0.
4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Produkts (Lenvatinib oder Inhaltsstoffe).
5. Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Antitumortherapie.
6. Vorherige Behandlung mit Lenvatinib (mit Ausnahme von Teilnehmern, die zuvor in die Kohorten 1 oder 2B dieser Studie aufgenommen wurden).
7. Zwei oder mehr frühere zielgerichtete Therapien gegen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor/vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGF/VEGFR).
8. Gegenwärtiger Erhalt eines Prüfpräparats oder -geräts in einer anderen klinischen Studie oder innerhalb von 30 Tagen vor der Einverständniserklärung.
9. Eine klinisch signifikante EKG-Abnormalität, einschließlich einer deutlichen Verlängerung des QT- oder QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. eine wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls von mehr als 480 ms).
10. Gastrointestinale Malabsorption oder jede andere Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
11. Gastrointestinale Blutung oder aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens einem halben Teelöffel) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Aktive zweite Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung ([zusätzlich zu den primären Tumortypen, die durch Kohorte in Einschlusskriterium Nummer 1 angegeben sind], aber nicht einschließlich definitiv behandelter oberflächlicher Melanome, In-situ-, Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut).
13. Vorherige Behandlung mit Ifosfamid und Grad größer oder gleich 3 Nephrotoxizität oder Enzephalopathie (Kohorten 3A und 3B).

14. Stillende oder schwangere Frauen beim Screening oder Baseline (wie durch einen positiven Beta-Human-Choriongonadotropin [ß-hCG] (oder Human-Choriongonadotropin [hCG])-Test mit einer Mindestsensitivität von 25 IE/l oder äquivalenten Einheiten von ß dokumentiert -hCG [oder hCG]). Eine separate Bewertung der Baseline ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde.

    Kohorte 3B (Kombinationserweiterung): Osteosarkom-Teilnehmer, die in den Kohorten 1 oder 2B Fortschritte gemacht haben und sich für eine Kombinationstherapie entscheiden.

15. Osteosarkom-Teilnehmer, die eine Kombinationstherapie von Lenvatinib mit Ifosfamid und Etoposid erhalten, sollten alle Ausschlusskriterien mit Ausnahme von Kriterium Nr. 6 erfüllen.