Изучение ленватиниба у детей и подростков с рефрактерными или рецидивирующими солидными злокачественными новообразованиями и у молодых людей с остеосаркомой

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержден диагноз солидной злокачественной опухоли.

   1. Когорта 1: Любая солидная злокачественная опухоль.
   2. Когорта 2А: Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) с одним из следующих гистологических подтипов:

   и) папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ). и.а) Фолликулярный вариант. и.б) Другие варианты (включая, помимо прочего, высококлеточную, столбчато-клеточную, крибриформно-морулярную, солидную, оксифильную, вартинову, трабекулярную, опухоль с узловатой фасцитоподобной стромой, вариант клетки Гюртле папиллярной карциномы или низкодифференцированную карциному).

   ii) фолликулярный рак щитовидной железы (FTC). ii.a) Ячейка Гертля. ii.b) Очистить ячейку. ii.c) Островной.

   c) Когорта 2B, 3A и 3B: Рецидивирующая или рефрактерная остеосаркома.

2. Рецидивирующая или рефрактерная солидная злокачественная опухоль, прогрессировавшая на стандартной противоопухолевой терапии без доступных вариантов лечения. (Примечание: у участников остеосаркомы должен быть первый или последующий рецидив [больший или равный первому рецидиву]). Только участники остеосаркомы, включенные в когорты 3A и 3B, должны считаться кандидатами на химиотерапию ифосфамидом и этопозидом).

3. Оцениваемое или измеримое заболевание, отвечающее следующим критериям:

   1. Участники должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание на основании RECIST 1.1 с использованием компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ).
   2. Поражения, которые подвергались дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) или местной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция, должны были впоследствии однозначно вырасти, чтобы считаться целевым поражением.

4. Участники DTC должны быть 131 йодрезистентными/рецидивирующими, как это определено по крайней мере одним из следующего:

   1. Одно или несколько поражений, поддающихся оценке или измерению, которые не демонстрируют поглощения йода ни при каком сканировании с радиоактивным йодом; или же
   2. Одно или несколько поражений, поддающихся оценке или измерению, которые прогрессировали на основании RECIST 1.1 в течение 12 месяцев терапии 131 йодом, несмотря на демонстрацию авидности радиоактивного йода во время этого лечения при сканировании до или после лечения. Эти участники не должны иметь права на возможную лечебную операцию; или же
   3. Кумулятивная активность йода-131 превышает 400 милликюри (мКи) или 14,8 гигабеккерелей (ГБк) при введении последней дозы не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование.
5. Участники с ДРЩЖ должны получать тироксиноподавляющую терапию, а уровень тиреотропного гормона (ТТГ) не должен быть повышен (ТТГ должен быть меньше или равен 5,50 миллиединиц на литр (мЕд/л)). При переносимости участником дозу тироксина следует изменить для достижения подавления ТТГ (ТТГ менее 0,50 мЕд/л).
6. Участники с известными первичными опухолями или метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), которые завершили терапию головного мозга (такую ​​как лучевая терапия, стереотаксическая радиохирургия или хирургическая резекция) и оставались клинически стабильными, бессимптомными и не принимавшими стероиды в течение 2 недель до дня цикла 1 1 будет иметь право.
7. Возраст участников мужского или женского пола от 2 до менее 18 лет и менее или равный 25 годам для субъектов с остеосаркомой на момент получения информированного согласия.
8. Оценка Лански за игру больше или равна 50% или оценка Карнофски по статусу производительности больше или равна 50%. Используйте Karnofsky для участников старше 16 лет и Lansky для участников младше 16 лет.
9. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 3 месяцам.

10. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют:

    1. абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1,0 x 10^9/л (для когорт 3A и 3B количество лейкоцитов больше или равно 2 x 10^9/л; у участников с поражением костного мозга должно быть ANC больше или равно равно 0,8 x 10 ^ 9 / л и количество лейкоцитов больше или равно 1 x 10 ^ 9 / л).
    2. гемоглобин больше или равен 8,0 г/дл (гемоглобин менее 8,0 г/дл допустим, если он корректируется фактором роста или переливанием крови до начала приема ленватиниба).
    3. количество тромбоцитов больше или равно 75 x 10^9/л.

11. Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

    1. билирубин меньше или равен 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН).
    2. щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) менее чем в 3 раза выше ВГН.

12. Адекватная функция почек, о чем свидетельствуют:

    а) Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как показано ниже. Если креатинин сыворотки превышает максимальный уровень креатинина сыворотки для возраста/пола, как показано в таблице ниже, то клиренс креатинина (или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопа [СКФ]) должен быть больше 70 миллилитров/минуту/1,73 квадратных метра (мл/мин/ 1,73 м2).

    Максимальный уровень креатинина в сыворотке в миллиграммах на децилитр (мг/дл) для мужчин:

    я. Возраст от 2 до менее 6 лет = 0,8

    II. Возраст от 6 до 10 лет = 1,0

    III. Возраст от 10 до 13 лет = 1,2

    IV. Возраст от 13 до 16 лет = 1,5.

    v. Возраст больше или равен 16 годам = 1,7.

    Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл) для женщин:

    ви. Возраст от 2 до менее 6 лет = 0,8

    vii. Возраст от 6 до 10 лет = 1,0

    VIII. Возраст от 10 до 13 лет = 1,2

    икс. Возраст от 13 до 16 лет = 1,4.

    Икс. Возраст больше или равен 16 годам = 1,4.

    Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены из формулы Шварца для оценки скорости клубочковой фильтрации с использованием данных о росте и росте ребенка, опубликованных CDC.

    б) Анализ мочи менее 2+ на протеинурию. Участникам, у которых протеинурия выше или равна 2+ в анализе мочи с помощью полосок, следует подвергнуть точечному анализу соотношения белок-креатинин (P/C), степень которого должна быть менее 2.

    в) Отсутствие клинических признаков нефротического синдрома.

13. Адекватная сердечная функция, о чем свидетельствует фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), превышающая или равная 50% на исходном уровне, определяемая с помощью эхокардиографии.

14. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как:

    АД ниже 95-го процентиля для пола, возраста и роста/длины тела при скрининге (в соответствии с рекомендациями Национального института сердца, легких и крови) и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до цикла 1/день 1. Пациенты с остеосаркомой от 18 до 25 лет. лет должны иметь АД ≤150/90 мм рт. ст. при скрининге и отсутствие изменений в антигипертензивной терапии в течение 1 недели до цикла 1/день 1.

15. Вымывание 3 недели при предшествующей химиотерапии, 6 недель при лечении нитромочевиной; 4 недели для радикальной лучевой терапии и 2 недели для паллиативной лучевой терапии; 3 месяца после высокодозной химиотерапии и спасения стволовых клеток; 3 недели после серьезной операции. Участники должны были оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противоопухолевой терапии до включения в исследование.
16. Письменное и подписанное информированное согласие родителя (родителей) или законного представителя (опекуна) и согласие несовершеннолетнего участника. Письменное информированное согласие от субъектов ≥18 лет.

17. Желание и способность соблюдать протокол, запланированное последующее наблюдение и управление токсичностью по оценке исследователя.

    Когорта 3B (комбинированное расширение): субъекты остеосаркомы, которые прогрессировали в когортах 1 или 2B и выбрали комбинированную терапию.

18. Участники остеосаркомы, получающие комбинированную терапию ленватинибом с ифосфамидом и этопозидом, должны соответствовать только критериям включения с 6 по 17 (после прогрессирования в когорте 2B).

Критерий исключения:

1. Любая активная инфекция или инфекционное заболевание, за исключением случаев полного выздоровления до приема препарата.
2. Любое медицинское или иное состояние, которое, по мнению исследователя (исследователей), препятствует участию участника в клиническом исследовании.
3. Другая органная токсичность вследствие предшествующей противоопухолевой терапии (исследуемый агент, химиотерапия или лучевая терапия), за исключением алопеции, и ототоксичность из-за цисплатина, еще не охваченного критериями включения/исключения, которая не восстановилась до степени менее 2 в соответствии с общими терминологическими критериями для Нежелательные явления (CTCAE) v4.0.
4. Известная гиперчувствительность к любому компоненту продукта (ленватинибу или ингредиентам).
5. Одновременное назначение любой другой противоопухолевой терапии.
6. Предшествующее лечение ленватинибом (за исключением участников, ранее включенных в когорты 1 или 2B данного исследования).
7. Две или более предыдущих таргетных терапии фактора роста эндотелия сосудов/рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF/VEGFR).
8. В настоящее время получает какое-либо исследуемое лекарство или устройство в другом клиническом испытании или в течение 30 дней до получения информированного согласия.
9. Клинически значимая аномалия ЭКГ, в том числе заметное исходное удлинение интервала QT или QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc более 480 мс).
10. Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
11. Желудочно-кишечное кровотечение или активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее половины чайной ложки) в течение 3 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
12. Второе активное злокачественное новообразование в течение 2 лет до включения ([в дополнение к первичным типам опухолей, указанным когортой в критерии включения № 1], но не включая радикально пролеченную поверхностную меланому, in situ, базально- или плоскоклеточный рак кожи).
13. Предшествующее лечение ифосфамидом и степень нефротоксичности или энцефалопатии выше или равна 3 (группы 3A и 3B).

14. Женщины, кормящие грудью или беременные на скрининге или исходном уровне (что подтверждается положительным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека [ß-hCG] (или хорионический гонадотропин человека [hCG]) с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами ß -ХГЧ [или ХГЧ]). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата.

    Когорта 3B (комбинированное расширение): участники остеосаркомы, которые прогрессировали в когортах 1 или 2B и выбрали комбинированную терапию.

15. Участники остеосаркомы, получающие комбинированную терапию ленватинибом с ифосфамидом и этопозидом, должны соответствовать всем критериям исключения, за исключением критерия № 6.