Estudo do Lenvatinibe em Crianças e Adolescentes com Neoplasias Sólidas Refratárias ou Recidivantes e Adultos Jovens com Osteossarcoma

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de tumor sólido maligno.

   1. Coorte 1: Qualquer tumor maligno sólido.
   2. Coorte 2A: Câncer diferenciado de tireoide (CDT) com um dos seguintes subtipos histológicos:

   i) Câncer papilífero de tireoide (PTC). i.a) Variante folicular. i.b) Outras variantes (incluindo, entre outras, células altas, células colunares, cribriformes-morulares, sólidas, oxífilas, semelhantes a Warthin, trabeculares, tumor com estroma nodular semelhante a fasciíte, variante de células de Hurthle de carcinoma papilífero ou carcinomas pouco diferenciados).

   ii) Câncer folicular de tireoide (FTC). ii.a) Célula de Hurthle. ii.b) Célula clara. ii.c) Insular.

   c) Coorte 2B, 3A e 3B: osteossarcoma recidivante ou refratário.

2. Malignidade tumoral sólida recidivante ou refratária que progrediu na terapia anticancerígena padrão sem opções curativas disponíveis. (Observação: participantes com osteossarcoma devem estar na primeira ou subsequente recidiva [maior ou igual à primeira recaída]). Apenas os participantes com osteossarcoma inscritos nas Coortes 3A e 3B devem ser considerados candidatos à quimioterapia com ifosfamida e etoposido).

3. Doença avaliável ou mensurável que atende aos seguintes critérios:

   1. Os participantes devem ter doença avaliável ou mensurável com base no RECIST 1.1 usando tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI).
   2. As lesões que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF), devem ter subseqüentemente crescido inequivocamente para serem consideradas uma lesão-alvo.

4. Os participantes do DTC devem ser 131 refratários/recidivados ao iodo, conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

   1. Uma ou mais lesões avaliáveis ​​ou mensuráveis ​​que não demonstrem absorção de iodo em qualquer exame de radioiodo; ou
   2. Uma ou mais lesões avaliáveis ​​ou mensuráveis ​​que progrediram com base no RECIST 1.1, dentro de 12 meses após a terapia com iodo 131, apesar da demonstração de avidez por radioiodo no momento desse tratamento por varredura pré ou pós-tratamento. Esses participantes não devem ser elegíveis para uma possível cirurgia curativa; ou
   3. Atividade cumulativa de iodo 131 superior a 400 milicuries (mCi) ou 14,8 gigabecquerels (GBq), com a última dose administrada pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo.
5. Os participantes com CDT devem estar recebendo terapia de supressão de tiroxina e os níveis de hormônio estimulante da tireoide (TSH) não devem estar elevados (o TSH deve ser menor ou igual a 5,50 miliunidades por litro (mU/L)). Quando tolerada pelo participante, a dose de tiroxina deve ser alterada para atingir a supressão do TSH (TSH menor que 0,50 mU/L).
6. Participantes com tumores primários conhecidos do sistema nervoso central (SNC) ou metástases que concluíram a terapia cerebral (como radioterapia, radiocirurgia estereotáxica ou ressecção cirúrgica) e permaneceram clinicamente estáveis, assintomáticos e sem esteroides por 2 semanas antes do Dia do Ciclo 1 1 será elegível.
7. Participantes do sexo masculino ou feminino com idade de 2 anos a menos de 18 anos e menor ou igual a 25 anos para indivíduos com osteossarcoma no momento do consentimento informado.
8. Pontuação de jogo de Lansky maior ou igual a 50% ou pontuação de status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 50%. Use Karnofsky para participantes maiores ou iguais a 16 anos e Lansky para participantes menores de 16 anos.
9. Expectativa de vida maior ou igual a 3 meses.

10. Função adequada da medula óssea, conforme evidenciado por:

    1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,0 x 10^9/L (para Coortes 3A e 3B contagem de leucócitos maior ou igual a 2 x 10^9/L; participantes com envolvimento da medula óssea devem ter ANC maior ou igual a 0,8 x 10^9/L e contagem de leucócitos maior ou igual a 1 x 10^9/L).
    2. hemoglobina maior ou igual a 8,0 gramas/decilitro (g/dL) (uma hemoglobina menor que 8,0 g/dL é aceitável se for corrigida por fator de crescimento ou transfusão antes de iniciar lenvatinibe).
    3. contagem de plaquetas maior ou igual a 75 x 10^9/L.

11. Função hepática adequada evidenciada por:

    1. bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
    2. fosfatase alcalina, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 vezes o LSN.

12. Função renal adequada evidenciada por:

    a) Creatinina sérica com base na idade/sexo conforme abaixo. Se a creatinina sérica for superior à creatinina sérica máxima para idade/sexo, conforme mostrado na tabela abaixo, então a depuração de creatinina (ou taxa de filtração glomerular radioisótopo [GFR]) deve ser superior a 70 mililitros/minuto/1,73 metros quadrados (mL/min/ 1,73 m2).

    Creatinina sérica máxima em miligramas/decilitro (mg/dL) para homens:

    eu. Idade de 2 a menos de 6 anos = 0,8

    ii. Idade de 6 a menos de 10 anos = 1,0

    iii. Idade de 10 a menos de 13 anos = 1,2

    4. Idade de 13 a menos de 16 anos = 1,5

    v. Idade maior ou igual a 16 anos = 1,7

    Creatinina sérica máxima (mg/dL) para mulheres:

    vi. Idade de 2 a menos de 6 anos = 0,8

    vii. Idade de 6 a menos de 10 anos = 1,0

    viii. Idade de 10 a menos de 13 anos = 1,2

    ix. Idade de 13 a menos de 16 anos = 1,4

    x. Idade maior ou igual a 16 anos = 1,4

    Os valores limiares de creatinina nesta Tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a taxa de filtração glomerular usando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.

    b) Tira de urina inferior a 2+ para proteinúria. Os participantes que têm proteinúria maior ou igual a 2+ no exame de urina com vareta devem ser submetidos a uma relação proteína-creatinina (P/C) localizada que deve ser de Grau inferior a 2.

    c) Nenhuma evidência clínica de síndrome nefrótica.

13. Função cardíaca adequada evidenciada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) maior ou igual a 50%) na linha de base conforme determinado por ecocardiografia.

14. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como:

    PA inferior a 95º percentil para sexo, idade e altura/comprimento na triagem (de acordo com as diretrizes do National Heart Lung and Blood Institute) e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do Ciclo 1/Dia 1. Indivíduos com osteossarcoma de 18 a 25 anos anos devem ter PA ≤150/90 mm Hg na triagem e nenhuma mudança na terapia anti-hipertensiva dentro de 1 semana antes do Ciclo 1/Dia 1.

15. Washout de 3 semanas em caso de quimioterapia prévia, 6 semanas se o tratamento incluiu nitrosoureas; 4 semanas para radioterapia definitiva e 2 semanas para radioterapia paliativa; 3 meses de quimioterapia de alta dose e resgate de células-tronco; 3 semanas de cirurgia de grande porte. Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores antes da inscrição no estudo.
16. Consentimento informado por escrito e assinado do(s) pai(s) ou representante legal (responsável) e anuência do participante menor. Consentimento informado por escrito de indivíduos ≥18 anos.

17. Disposto e capaz de cumprir o protocolo, acompanhamento agendado e gerenciamento de toxicidade conforme julgado pelo investigador.

    Coorte 3B (Expansão de Combinação): Indivíduos com osteossarcoma que progrediram nas Coortes 1 ou 2B e optam por receber terapia combinada.

18. Os participantes com osteossarcoma recebendo terapia combinada de lenvatinibe com ifosfamida e etoposido devem atender apenas aos Critérios de Inclusão Números 6 a 17 (após a progressão na Coorte 2B).

Critério de exclusão:

1. Qualquer infecção ativa ou doença infecciosa, a menos que esteja totalmente recuperada antes da administração.
2. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do(s) investigador(es), impeça a participação do participante em um estudo clínico.
3. Toxicidade de outros órgãos devido a terapia anticancerígena anterior (agente em investigação, quimioterapia ou radioterapia), exceto alopecia, e ototoxicidade devido à cisplatina ainda não incluída nos critérios de inclusão/exclusão, que não recuperou para Grau inferior a 2 por Critério de terminologia comum para Eventos Adversos (CTCAE) v4.0.
4. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto (lenvatinib ou ingredientes).
5. Administração concomitante de qualquer outra terapia antitumoral.
6. Tratamento anterior com lenvatinibe (exceto para participantes previamente inscritos nas Coortes 1 ou 2B deste estudo).
7. Duas ou mais terapias direcionadas ao fator de crescimento endotelial vascular/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF/VEGFR).
8. Atualmente recebendo qualquer medicamento ou dispositivo experimental em outro ensaio clínico ou nos 30 dias anteriores ao consentimento informado.
9. Uma anormalidade eletrocardiográfica clinicamente significativa, incluindo um intervalo QT ou QTc prolongado na linha de base (por exemplo, uma demonstração repetida de um intervalo QTc maior que 480 ms).
10. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa afetar a absorção de lenvatinibe.
11. Sangramento gastrointestinal ou hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos meia colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
12. Segunda malignidade ativa dentro de 2 anos antes da inclusão ([além dos tipos de tumores primários especificados pela coorte no Critério de inclusão número 1], mas não incluindo melanoma superficial definitivamente tratado, in-situ, carcinoma de células basais ou escamosas da pele).
13. Tratamento prévio com ifosfamida e Grau maior ou igual a 3 nefrotoxicidade ou encefalopatia (Coortes 3A e 3B).

14. Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta [ß-hCG] (ou gonadotrofina coriônica humana [hCG]) com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de ß -hCG [ou hCG]). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de triagem de gravidez negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

    Coorte 3B (Expansão de combinação): participantes com osteossarcoma que progrediram nas Coortes 1 ou 2B e optam por receber terapia combinada.

15. Os participantes com osteossarcoma recebendo terapia combinada de lenvatinibe com ifosfamida e etoposido devem atender a todos os critérios de exclusão, com exceção do Critério Número 6.