Studio di Lenvatinib in bambini e adolescenti con tumori solidi refrattari o recidivanti e giovani adulti con osteosarcoma

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumore maligno solido.

   1. Coorte 1: qualsiasi tumore maligno solido.
   2. Coorte 2A: carcinoma tiroideo differenziato (DTC) con uno dei seguenti sottotipi istologici:

   i) Carcinoma papillare della tiroide (PTC). i.a) Variante follicolare. ib) Altre varianti (incluse ma non limitate a cellule alte, cellule colonnari, cribriformi-morulari, solide, ossifile, simili a Warthin, trabecolari, tumori con stroma simile a fascite nodulare, variante a cellule Hurthle del carcinoma papillare o carcinomi scarsamente differenziati).

   ii) Carcinoma tiroideo follicolare (FTC). ii.a) Cella di Hurthle. ii.b) Cella vuota. ii.c) Insulare.

   c) Coorte 2B, 3A e 3B: osteosarcoma recidivato o refrattario.

2. Tumore maligno del tumore solido recidivato o refrattario che è progredito con la terapia antitumorale standard senza opzioni curative disponibili. (Nota: i partecipanti all'osteosarcoma devono essere nella prima o successiva ricaduta [maggiore o uguale alla prima ricaduta]). Solo i partecipanti all'osteosarcoma iscritti alle coorti 3A e 3B devono essere considerati candidati alla chemioterapia con ifosfamide ed etoposide).

3. Malattia valutabile o misurabile che soddisfa i seguenti criteri:

   1. I partecipanti devono avere una malattia valutabile o misurabile basata su RECIST 1.1 utilizzando la tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI).
   2. Lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni (EBRT) o terapie locoregionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) devono essere successivamente cresciute in modo inequivocabile per essere considerate una lesione target.

4. I partecipanti al DTC devono essere 131 refrattari allo iodio/recidivi come definito da almeno uno dei seguenti:

   1. Una o più lesioni valutabili o misurabili che non dimostrano assorbimento di iodio su alcuna scansione con radioiodio; o
   2. Una o più lesioni valutabili o misurabili che sono progredite in base a RECIST 1.1, entro 12 mesi dalla terapia con iodio 131, nonostante la dimostrazione di avidità di radioiodio al momento di tale trattamento mediante scansione pre o post-trattamento. Questi partecipanti non devono essere idonei per un possibile intervento chirurgico curativo; o
   3. Attività cumulativa di iodio 131 superiore a 400 millicurie (mCi) o 14,8 gigabecquerel (GBq), con l'ultima dose somministrata almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
5. I partecipanti con DTC devono ricevere la terapia di soppressione della tiroxina e i livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) non devono essere elevati (il TSH deve essere inferiore o uguale a 5,50 milliunità per litro (mU/L)). Se tollerata dal partecipante, la dose di tiroxina deve essere modificata per ottenere la soppressione del TSH (TSH inferiore a 0,50 mU/L).
6. - Partecipanti con tumori primari o metastasi noti del sistema nervoso centrale (SNC) che hanno completato la terapia cerebrale (come radioterapia, radiochirurgia stereotassica o resezione chirurgica) e sono rimasti clinicamente stabili, asintomatici e senza steroidi per 2 settimane prima del giorno del ciclo 1 1 sarà idoneo.
7. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni e inferiore o uguale a 25 anni per i soggetti con osteosarcoma al momento del consenso informato.
8. Punteggio di gioco Lansky maggiore o uguale al 50% o punteggio Karnofsky Performance Status maggiore o uguale al 50%. Utilizzare Karnofsky per partecipanti di età superiore o uguale a 16 anni e Lansky per partecipanti di età inferiore a 16 anni.
9. Aspettativa di vita maggiore o uguale a 3 mesi.

10. Adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato da:

    1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,0 x 10^9/L (per le coorti 3A e 3B conta leucocitaria maggiore o uguale a 2 x 10^9/L; i partecipanti con coinvolgimento del midollo osseo devono avere ANC maggiore o pari a 0,8 x 10^9/L e conta leucocitaria maggiore o uguale a 1 x 10^9/L).
    2. emoglobina maggiore o uguale a 8,0 grammi/decilitro (g/dL) (un'emoglobina inferiore a 8,0 g/dL è accettabile se viene corretta mediante fattore di crescita o trasfusione prima di iniziare lenvatinib).
    3. conta piastrinica maggiore o uguale a 75 x 10^9/L.

11. Adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

    1. bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
    2. fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiori o uguali a 3 volte ULN.

12. Adeguata funzionalità renale come evidenziato da:

    a) Creatinina sierica basata su età/sesso come di seguito. Se la creatinina sierica è maggiore della creatinina sierica massima per età/sesso come mostrato nella tabella seguente, allora la clearance della creatinina (o velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica [GFR]) deve essere maggiore di 70 millilitri/minuto/1,73 metro quadrato (mL/min/ 1.73 m2).

    Creatinina sierica massima in milligrammi/decilitro (mg/dL) per i maschi:

    io. Età da 2 a meno di 6 anni = 0,8

    ii. Età da 6 a meno di 10 anni = 1,0

    iii. Età da 10 a meno di 13 anni = 1,2

    iv. Età da 13 a meno di 16 anni = 1,5

    v. Età maggiore o uguale a 16 anni = 1,7

    Creatinina sierica massima (mg/dL) per la donna:

    VI. Età da 2 a meno di 6 anni = 0,8

    vii. Età da 6 a meno di 10 anni = 1,0

    viii. Età da 10 a meno di 13 anni = 1,2

    ix. Età da 13 a meno di 16 anni = 1,4

    X. Età maggiore o uguale a 16 anni = 1,4

    I valori di soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per stimare la velocità di filtrazione glomerulare utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza del bambino pubblicati dal CDC.

    b) Dipstick urinario inferiore a 2+ per proteinuria. I partecipanti che hanno una proteinuria maggiore o uguale a 2+ all'analisi delle urine mediante dipstick devono sottoporsi a un rapporto spot proteina-creatinina (P/C) che deve essere di grado inferiore a 2.

    c) Nessuna evidenza clinica di sindrome nefrosica.

13. Adeguata funzione cardiaca come evidenziato dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al 50%) al basale come determinato dall'ecocardiografia.

14. Pressione arteriosa (BP) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come:

    Pressione arteriosa inferiore al 95° percentile per sesso, età e altezza/lunghezza allo screening (secondo le linee guida del National Heart Lung and Blood Institute) e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Ciclo 1/Giorno 1. Soggetti con osteosarcoma da 18 a 25 anni anni devono avere una pressione arteriosa ≤150/90 mm Hg allo screening e nessun cambiamento nella terapia antipertensiva entro 1 settimana prima del Ciclo 1/Giorno 1.

15. Washout di 3 settimane in caso di precedente chemioterapia, 6 settimane se il trattamento includeva nitrosouree; 4 settimane per la radioterapia definitiva e 2 settimane per la radioterapia palliativa; 3 mesi dalla chemioterapia ad alte dosi e dal recupero delle cellule staminali; 3 settimane dall'intervento chirurgico importante. I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali prima dell'arruolamento nello studio.
16. Consenso informato scritto e firmato da parte del/i genitore/i o rappresentante legale (tutore) e assenso del partecipante minorenne. Consenso informato scritto da soggetti ≥18 anni.

17. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo, il follow-up programmato e la gestione della tossicità secondo il giudizio dello sperimentatore.

    Coorte 3B (espansione della combinazione): soggetti con osteosarcoma che sono progrediti nelle coorti 1 o 2B e scelgono di ricevere la terapia di combinazione.

18. I partecipanti all'osteosarcoma che ricevono la terapia di combinazione di lenvatinib con ifosfamide ed etoposide devono soddisfare solo i criteri di inclusione numeri da 6 a 17 (dopo la progressione nella coorte 2B).

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi infezione attiva o malattia infettiva a meno che non sia completamente guarita prima della somministrazione.
2. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore o degli sperimentatori, precluderebbe la partecipazione del partecipante a uno studio clinico.
3. Altre tossicità d'organo dovute a precedente terapia antitumorale (agente sperimentale, chemioterapia o radioterapia) eccetto alopecia e ototossicità dovuta a cisplatino non già contemplato nei criteri di inclusione/esclusione, che non è tornato a un grado inferiore a 2 secondo i criteri di terminologia comune per Eventi avversi (CTCAE) v4.0.
4. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto (lenvatinib o ingredienti).
5. Somministrazione concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale.
6. Precedente trattamento con lenvatinib (ad eccezione dei partecipanti precedentemente arruolati nelle coorti 1 o 2B di questo studio).
7. Due o più precedenti terapie mirate al fattore di crescita dell'endotelio vascolare/recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF/VEGFR).
8. Ricevere attualmente qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale in un altro studio clinico o entro 30 giorni prima del consenso informato.
9. Un'anomalia dell'ECG clinicamente significativa, incluso un marcato intervallo QT o QTc prolungato al basale (p. es., una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc superiore a 480 msec).
10. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
11. Sanguinamento gastrointestinale o emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno mezzo cucchiaino) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Seconda neoplasia attiva entro 2 anni prima dell'arruolamento ([oltre ai tipi di tumore primario specificati dalla coorte nel criterio di inclusione numero 1], ma esclusi melanoma superficiale trattato in modo definitivo, in-situ, basali o carcinoma a cellule squamose della pelle).
13. Precedente trattamento con ifosfamide e Grado maggiore o uguale a 3 nefrotossicità o encefalopatia (Coorti 3A e 3B).

14. Donne che allattano o sono in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test positivo per beta-gonadotropina corionica umana [ß-hCG] (o gonadotropina corionica umana [hCG]) con una sensibilità minima di 25 IU/L o unità equivalenti di ß -hCG [o hCG]). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

    Coorte 3B (espansione della combinazione): partecipanti all'osteosarcoma che sono progrediti nelle coorti 1 o 2B e hanno scelto di ricevere la terapia di combinazione.

15. I partecipanti all'osteosarcoma che ricevono la terapia di combinazione di lenvatinib con ifosfamide ed etoposide devono soddisfare tutti i criteri di esclusione, ad eccezione del criterio numero 6.