Étude du lenvatinib chez les enfants et les adolescents atteints de tumeurs malignes solides réfractaires ou en rechute et chez les jeunes adultes atteints d'ostéosarcome

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur maligne solide.

   1. Cohorte 1 : Toute tumeur maligne solide.
   2. Cohorte 2A : Cancer différencié de la thyroïde (CDT) avec l'un des sous-types histologiques suivants :

   i) Cancer papillaire de la thyroïde (PTC). i.a) Variante folliculaire. i.b) Autres variantes (y compris, mais sans s'y limiter, les cellules hautes, les cellules cylindriques, cribriformes-morulaires, solides, oxyphiles, de type Warthin, trabéculaires, les tumeurs avec un stroma de type fasciite nodulaire, la variante à cellules de Hurthle du carcinome papillaire ou les carcinomes peu différenciés).

   ii) Cancer folliculaire de la thyroïde (FTC). ii.a) Cellule de Hurthle. ii.b) Effacer la cellule. ii.c) Insulaire.

   c) Cohortes 2B, 3A et 3B : ostéosarcome récidivant ou réfractaire.

2. Tumeur maligne solide récidivante ou réfractaire qui a progressé sous traitement anticancéreux standard sans options curatives disponibles. (Remarque : les participants à l'ostéosarcome doivent être dans leur première rechute ou une rechute ultérieure [supérieur ou égal à la première rechute]). Seuls les participants à l'ostéosarcome inscrits dans les cohortes 3A et 3B doivent être considérés comme candidats à la chimiothérapie à l'ifosfamide et à l'étoposide).

3. Maladie évaluable ou mesurable répondant aux critères suivants :

   1. Les participants doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable basée sur RECIST 1.1 en utilisant la tomodensitométrie (CT)/l'imagerie par résonance magnétique (IRM).
   2. Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe (EBRT) ou des thérapies locorégionales telles que l'ablation par radiofréquence (RF) doivent avoir par la suite grossi sans équivoque pour être considérées comme une lésion cible.

4. Les participants au DTC doivent être 131 réfractaires à l'iode/en rechute, tel que défini par au moins l'un des éléments suivants :

   1. Une ou plusieurs lésions évaluables ou mesurables qui ne démontrent pas d'absorption d'iode sur aucune scintigraphie à l'iode radioactif ; ou alors
   2. Une ou plusieurs lésions évaluables ou mesurables qui ont progressé sur la base de RECIST 1.1, dans les 12 mois suivant le traitement à l'iode 131, malgré la démonstration de l'avidité à l'iode radioactif au moment de ce traitement par balayage avant ou après traitement. Ces participants ne doivent pas être éligibles à une éventuelle chirurgie curative ; ou alors
   3. Activité cumulée de l'iode 131 supérieure à 400 millicuries (mCi) ou 14,8 gigabecquerels (GBq), la dernière dose étant administrée au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude.
5. Les participants avec DTC doivent recevoir un traitement de suppression de la thyroxine et les niveaux de thyréostimuline (TSH) ne doivent pas être élevés (TSH doit être inférieur ou égal à 5,50 milliunités par litre (mU/L)). Lorsqu'elle est tolérée par le participant, la dose de thyroxine doit être modifiée pour obtenir la suppression de la TSH (TSH inférieure à 0,50 mU/L).
6. Participants atteints de tumeurs primaires ou de métastases connues du système nerveux central (SNC) qui ont terminé une thérapie cérébrale (telle que la radiothérapie, la radiochirurgie stéréotaxique ou la résection chirurgicale) et qui sont restés cliniquement stables, asymptomatiques et sans stéroïdes pendant 2 semaines avant le cycle 1 jour 1 sera éligible.
7. Participants masculins ou féminins âgés de 2 ans à moins de 18 ans et inférieurs ou égaux à 25 ans pour les sujets atteints d'ostéosarcome au moment du consentement éclairé.
8. Score de jeu de Lansky supérieur ou égal à 50 % ou score de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 50 %. Utilisez Karnofsky pour les participants âgés de plus de 16 ans et Lansky pour les participants de moins de 16 ans.
9. Espérance de vie supérieure ou égale à 3 mois.

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme en témoignent :

    1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,0 x 10^9/L (pour les cohortes 3A et 3B nombre de leucocytes supérieur ou égal à 2 x 10^9/L ; les participants présentant une atteinte de la moelle osseuse doivent avoir un ANC supérieur ou égale à 0,8 x 10^9/L et numération leucocytaire supérieure ou égale à 1 x 10^9/L).
    2. hémoglobine supérieure ou égale à 8,0 grammes/décilitre (g/dL) (une hémoglobine inférieure à 8,0 g/dL est acceptable si elle est corrigée par un facteur de croissance ou une transfusion avant de commencer le lenvatinib).
    3. numération plaquettaire supérieure ou égale à 75 x 10^9/L.

11. Fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :

    1. bilirubine inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
    2. phosphatase alcaline, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 3 fois la LSN.

12. Fonction rénale adéquate attestée par :

    a) Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme ci-dessous. Si la créatinine sérique est supérieure à la créatinine sérique maximale pour l'âge/le sexe, comme indiqué dans le tableau ci-dessous, la clairance de la créatinine (ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique [DFG]) doit être supérieure à 70 millilitres/minute/1,73 mètre carré (mL/min/ 1,73 m2).

    Créatinine sérique maximale en milligrammes/décilitre (mg/dL) pour les hommes :

    je. Âge 2 à moins de 6 ans = 0,8

    ii. De 6 à moins de 10 ans = 1,0

    iii. 10 ans à moins de 13 ans = 1,2

    iv. 13 ans à moins de 16 ans = 1,5

    v. Âge supérieur ou égal à 16 ans = 1,7

    Créatinine sérique maximale (mg/dL) pour les femmes :

    vi. Âge 2 à moins de 6 ans = 0,8

    vii. De 6 à moins de 10 ans = 1,0

    viii. 10 ans à moins de 13 ans = 1,2

    ix. 13 ans à moins de 16 ans = 1,4

    X. Âge supérieur ou égal à 16 ans = 1,4

    Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le taux de filtration glomérulaire à l'aide des données de longueur et de stature de l'enfant publiées par le CDC.

    b) Bandelette urinaire inférieure à 2+ pour la protéinurie. Les participants qui ont une protéinurie supérieure ou égale à 2+ lors de l'analyse d'urine par bandelette réactive doivent subir un rapport protéine-créatinine (P/C) ponctuel qui doit être inférieur à 2.

    c) Aucune preuve clinique de syndrome néphrotique.

13. Fonction cardiaque adéquate, mise en évidence par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure ou égale à 50 %) au départ, déterminée par échocardiographie.

14. Tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme :

    TA inférieure au 95e centile pour le sexe, l'âge et la taille/longueur au moment du dépistage (conformément aux directives du National Heart Lung and Blood Institute) et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1/jour 1. Sujets d'ostéosarcome de 18 à 25 ans ans doivent avoir une TA ≤ 150/90 mm Hg au moment du dépistage et aucun changement de traitement antihypertenseur dans la semaine précédant le Cycle 1/Jour 1.

15. Washout de 3 semaines en cas de chimiothérapie antérieure, 6 semaines si le traitement comprenait des nitrosourées ; 4 semaines pour la radiothérapie définitive et 2 semaines pour la radiothérapie palliative ; 3 mois après la chimiothérapie à haute dose et le sauvetage des cellules souches ; 3 semaines après une chirurgie majeure. Les participants doivent s'être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs avant de s'inscrire à l'étude.
16. Consentement éclairé écrit et signé du ou des parents ou du représentant légal (tuteur) et consentement du participant mineur. Consentement éclairé écrit des sujets ≥ 18 ans.

17. Volonté et capable de se conformer au protocole, au suivi prévu et à la gestion de la toxicité tel que jugé par l'enquêteur.

    Cohorte 3B (Extension combinée) : Sujets atteints d'ostéosarcome qui ont progressé dans les cohortes 1 ou 2B et qui choisissent de recevoir une thérapie combinée.

18. Les participants à l'ostéosarcome recevant une thérapie combinée de lenvatinib avec l'ifosfamide et l'étoposide ne doivent répondre qu'aux critères d'inclusion 6 à 17 (après progression dans la cohorte 2B).

Critère d'exclusion:

1. Toute infection active ou maladie infectieuse à moins qu'elle ne soit complètement rétablie avant l'administration.
2. Toute condition médicale ou autre qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du participant à une étude clinique.
3. Autre toxicité organique due à un traitement anticancéreux antérieur (agent expérimental, chimiothérapie ou radiothérapie) à l'exception de l'alopécie et de l'ototoxicité due au cisplatine non déjà couverte par les critères d'inclusion/exclusion, qui n'a pas récupéré à un grade inférieur à 2 selon les critères de terminologie communs pour Événements indésirables (CTCAE) v4.0.
4. Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit (lenvatinib ou ingrédients).
5. Administration concomitante de tout autre traitement antitumoral.
6. Traitement antérieur avec le lenvatinib (sauf pour les participants précédemment inscrits dans les cohortes 1 ou 2B de cette étude).
7. Au moins deux thérapies antérieures ciblant le facteur de croissance endothélial vasculaire/récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF/VEGFR).
8. Recevant actuellement un médicament ou un dispositif expérimental dans un autre essai clinique ou dans les 30 jours précédant le consentement éclairé.
9. Une anomalie ECG cliniquement significative, y compris un intervalle QT ou QTc allongé au départ marqué (p. ex., une démonstration répétée d'un intervalle QTc supérieur à 480 msec).
10. Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter l'absorption du lenvatinib.
11. Saignement gastro-intestinal ou hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins une demi-cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
12. Deuxième tumeur maligne active dans les 2 ans précédant l'inscription ([en plus des types de tumeurs primaires spécifiés par la cohorte dans le critère d'inclusion numéro 1], mais à l'exclusion du mélanome superficiel définitivement traité, du carcinome in situ, basal ou épidermoïde de la peau).
13. Traitement antérieur par ifosfamide et néphrotoxicité ou encéphalopathie de grade supérieur ou égal à 3 (cohortes 3A et 3B).

14. Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test positif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [ß-hCG] (ou de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou des unités équivalentes de ß -hCG [ou hCG]). Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude.

    Cohorte 3B (expansion combinée) : participants à l'ostéosarcome qui ont progressé dans les cohortes 1 ou 2B et qui choisissent de recevoir une thérapie combinée.

15. Les participants à l'ostéosarcome recevant une thérapie combinée de lenvatinib avec l'ifosfamide et l'étoposide doivent répondre à tous les critères d'exclusion, à l'exception du critère numéro 6.