Studie lenvatinibu u dětí a dospívajících s refrakterními nebo recidivujícími solidními malignitami a mladých dospělých s osteosarkomem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza solidního maligního nádoru.

   1. Skupina 1: Jakýkoli solidní maligní nádor.
   2. Kohorta 2A: Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC) s jedním z následujících histologických podtypů:

   i) Papilární karcinom štítné žlázy (PTC). i.a) Folikulární varianta. i.b) Další varianty (včetně, ale bez omezení na ně, vysoké buňky, cylindrické buňky, kribriformní morulární, pevné, oxyfilní, Warthinovi podobné, trabekulární, nádor s nodulární fasciitidou podobný stromatu, Hurthle buněčná varianta papilárního karcinomu nebo špatně diferencované karcinomy).

   ii) Folikulární karcinom štítné žlázy (FTC). ii.a) Hurthleova buňka. ii.b) Vyčistit buňku. ii.c) Ostrovní.

   c) Skupina 2B, 3A a 3B: Recidivující nebo refrakterní osteosarkom.

2. Recidivující nebo refrakterní solidní nádorová malignita, která progredovala standardní protinádorovou léčbou bez dostupných léčebných možností. (Poznámka: Účastníci osteosarkomu musí být v prvním nebo následném relapsu [větší než nebo rovný prvnímu relapsu]). Pouze účastníci osteosarkomu zařazení do kohort 3A a 3B musí být považováni za kandidáty na chemoterapii ifosfamidem a etoposidem).

3. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění, které splňuje následující kritéria:

   1. Účastníci musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 pomocí počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI).
   2. Léze, které prošly externí radioterapií (EBRT) nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace, musí následně jednoznačně narůst, aby mohly být považovány za cílovou lézi.

4. Účastníci DTC musí být 131 refraktérní na jód/recidivující, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

   1. Jedna nebo více hodnotitelných nebo měřitelných lézí, které nevykazují příjem jódu na žádném radiojódovém skenu; nebo
   2. Jedna nebo více hodnotitelných nebo měřitelných lézí, které progredovaly na základě RECIST 1.1 během 12 měsíců od terapie 131 jodem, a to navzdory prokázání avidity radiojódu v době této léčby skenováním před nebo po léčbě. Tito účastníci nesmí být způsobilí pro případnou léčebnou operaci; nebo
   3. Kumulativní aktivita 131 jodu větší než 400 milicurie (mCi) nebo 14,8 gigabecquerelů (GBq), s poslední dávkou podanou alespoň 6 měsíců před vstupem do studie.
5. Účastníci s DTC musí dostávat tyroxinovou supresní terapii a hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) by neměly být zvýšeny (TSH by mělo být menší nebo rovné 5,50 milijednotkám na litr (mU/l)). Pokud je pacient tolerován, měla by být dávka tyroxinu změněna tak, aby bylo dosaženo suprese TSH (TSH méně než 0,50 mU/l).
6. Účastníci se známými primárními nádory nebo metastázami centrálního nervového systému (CNS), kteří dokončili terapii mozku (jako je radioterapie, stereotaktická radiochirurgie nebo chirurgická resekce) a zůstali klinicky stabilní, asymptomatičtí a bez steroidů po dobu 2 týdnů před cyklem 1 den 1 bude způsobilý.
7. Účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku od 2 let do méně než 18 let a méně než nebo rovných 25 let pro subjekty s osteosarkomem v době informovaného souhlasu.
8. Skóre hry Lansky vyšší nebo rovné 50 % nebo skóre Karnofsky Performance Status vyšší nebo rovné 50 %. Použijte Karnofsky pro účastníky starší nebo rovné 16 let a Lansky pro účastníky mladší 16 let.
9. Očekávaná délka života větší nebo rovna 3 měsícům.

10. Přiměřená funkce kostní dřeně, o čemž svědčí:

    1. absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo rovný 1,0 x 10^9/l (pro kohorty 3A a 3B počet leukocytů větší nebo rovný 2 x 10^9/l; účastníci s postižením kostní dřeně by měli mít ANC větší než nebo rovný 0,8 x 10^9/l a počet leukocytů větší nebo rovný 1 x 10^9/l).
    2. hemoglobin vyšší nebo rovný 8,0 gramům/decilitr (g/dl) (hemoglobin nižší než 8,0 g/dl je přijatelný, pokud je před zahájením léčby lenvatinibem korigován růstovým faktorem nebo transfuzí).
    3. počet krevních destiček vyšší nebo rovný 75 x 10^9/l.

11. Přiměřená funkce jater, o čemž svědčí:

    1. bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN).
    2. alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo rovný 3násobku ULN.

12. Přiměřená funkce ledvin, o čemž svědčí:

    a) Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno níže. Pokud je sérový kreatinin vyšší než maximální sérový kreatinin pro věk/pohlaví, jak je uvedeno v tabulce níže, musí být clearance kreatininu (nebo radioizotopová glomerulární filtrace [GFR]) vyšší než 70 mililitrů/minutu/1,73 metru čtverečního (ml/min/ 1,73 m2).

    Maximální sérový kreatinin v miligramech/decilitr (mg/dl) pro muže:

    i. Věk 2 až méně než 6 let = 0,8

    ii. Věk 6 až méně než 10 let = 1,0

    iii. Věk 10 až méně než 13 let = 1,2

    iv. Věk 13 až méně než 16 let = 1,5

    v. Věk větší nebo roven 16 rokům = 1,7

    Maximální sérový kreatinin (mg/dl) pro ženy:

    vi. Věk 2 až méně než 6 let = 0,8

    vii. Věk 6 až méně než 10 let = 1,0

    viii. Věk 10 až méně než 13 let = 1,2

    ix. Věk 13 až méně než 16 let = 1,4

    X. Věk vyšší nebo rovný 16 letům = 1,4

    Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad rychlosti glomerulární filtrace pomocí údajů o délce a výšce dítěte publikovaných CDC.

    b) Měrka moči méně než 2+ pro proteinurii. Účastníci, kteří mají proteinurii vyšší nebo rovnou 2+ při analýze moči pomocí proužku, by měli podstoupit poměr spot protein-kreatinin (P/C), který by měl být stupně nižší než 2.

    c) Bez klinických známek nefrotického syndromu.

13. Adekvátní srdeční funkce, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory (LVEF) vyšší nebo rovna 50 %) na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií.

14. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (BP) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako:

    TK nižší než 95. percentil pro pohlaví, věk a výšku/délku při screeningu (podle směrnic National Heart Lung and Blood Institute) a žádná změna antihypertenzních léků během 1 týdne před cyklem 1/den 1. Subjekty s osteosarkomem 18 až 25 let by měl mít při screeningu TK ≤150/90 mm Hg a žádnou změnu antihypertenzní léčby během 1 týdne před cyklem 1/den 1.

15. Vymývání 3 týdny v případě předchozí chemoterapie, 6 týdnů, pokud léčba zahrnovala nitrosomočoviny; 4 týdny pro definitivní radioterapii a 2 týdny pro paliativní radioterapii; 3 měsíce od vysokodávkované chemoterapie a záchrany kmenových buněk; 3 týdny od velké operace. Účastníci se před zařazením do studie museli zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie.
16. Písemný a podepsaný informovaný souhlas rodiče (rodičů) nebo zákonného zástupce (opatrovníka) a souhlas nezletilého účastníka. Písemný informovaný souhlas od subjektů ≥18 let.

17. Ochota a schopnost dodržovat protokol, plánovaná sledování a řízení toxicity podle posouzení zkoušejícího.

    Kohorta 3B (kombinovaná expanze): Subjekty s osteosarkomem, které progredovaly v kohortách 1 nebo 2B a rozhodly se pro kombinovanou terapii.

18. Účastníci s osteosarkomem, kteří dostávají kombinovanou terapii lenvatinibem s ifosfamidem a etoposidem, by měli splňovat pouze inkluzní kritéria čísla 6 až 17 (po progresi v kohortě 2B).

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli aktivní infekce nebo infekční onemocnění, pokud se před podáním dávky zcela nevyléčí.
2. Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) bránil účasti účastníka v klinické studii.
3. Jiná orgánová toxicita způsobená předchozí protinádorovou terapií (zkušební látka, chemoterapie nebo radiační terapie) s výjimkou alopecie a ototoxicity způsobené cisplatinou, která ještě není zahrnuta do kritérií pro zařazení/vyloučení, která se nezvrátila na stupeň nižší než 2 podle Společných terminologických kritérií pro Nežádoucí události (CTCAE) v4.0.
4. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku (lenvatinib nebo složky).
5. Současné podávání jakékoli jiné protinádorové terapie.
6. Předchozí léčba lenvatinibem (s výjimkou účastníků dříve zařazených do kohort 1 nebo 2B této studie).
7. Dvě nebo více předchozích terapií cílených na vaskulární endoteliální růstový faktor/receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF/VEGFR).
8. V současné době dostává jakýkoli hodnocený lék nebo zařízení v jiné klinické studii nebo do 30 dnů před informovaným souhlasem.
9. Klinicky významná abnormalita EKG, včetně výrazného výchozího prodloužení QT nebo QTc intervalu (např. opakovaný průkaz QTc intervalu delšího než 480 ms).
10. Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
11. Gastrointestinální krvácení nebo aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň půl čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
12. Aktivní druhá malignita během 2 let před zařazením do studie ([navíc k primárním typům nádorů specifikovaných kohortou v zařazovacím kritériu číslo 1], ale nezahrnuje definitivně léčený povrchový melanom, in-situ, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže).
13. Předchozí léčba ifosfamidem a stupeň vyšší nebo rovný 3 nefrotoxicita nebo encefalopatie (Kohorty 3A a 3B).

14. Ženy, které kojí nebo jsou těhotné při screeningu nebo výchozím stavu (jak je dokumentováno pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [ß-hCG] (nebo lidský choriový gonadotropin [hCG]) s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek ß -hCG [nebo hCG]). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.

    Kohorta 3B (kombinovaná expanze): Účastníci osteosarkomu, kteří progredovali v kohortách 1 nebo 2B a rozhodli se pro kombinovanou terapii.

15. Účastníci s osteosarkomem, kteří dostávají kombinovanou léčbu lenvatinibem s ifosfamidem a etoposidem, by měli splňovat všechna vylučovací kritéria, s výjimkou kritéria číslo 6.