Estudio de lenvatinib en niños y adolescentes con neoplasias malignas sólidas refractarias o recidivantes y adultos jóvenes con osteosarcoma

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumor maligno sólido.

   1. Cohorte 1: Cualquier tumor maligno sólido.
   2. Cohorte 2A: Cáncer de tiroides diferenciado (DTC) con uno de los siguientes subtipos histológicos:

   i) Cáncer papilar de tiroides (PTC). i.a) Variante folicular. i.b) Otras variantes (incluidas, entre otras, células altas, células cilíndricas, cribiformes-morulares, sólidas, oxífilas, similares a las de Warthin, trabeculares, tumor con estroma similar a la fascitis nodular, variante de células de Hürthle del carcinoma papilar o carcinomas pobremente diferenciados).

   ii) Cáncer folicular de tiroides (FTC). ii.a) Célula de Hurthle. ii.b) Celda clara. ii.c) Insulares.

   c) Cohorte 2B, 3A y 3B: Osteosarcoma recidivante o refractario.

2. Neoplasia maligna de tumor sólido en recaída o refractario que ha progresado con la terapia estándar contra el cáncer sin opciones curativas disponibles. (Nota: los participantes con osteosarcoma deben tener una primera o posterior recaída [mayor o igual que la primera recaída]). Solo los participantes con osteosarcoma inscritos en las cohortes 3A y 3B deben considerarse candidatos para la quimioterapia con ifosfamida y etopósido).

3. Enfermedad evaluable o medible que cumple los siguientes criterios:

   1. Los participantes deben tener una enfermedad evaluable o medible basada en RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada (TC)/imagen por resonancia magnética (IRM).
   2. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapias locorregionales como la ablación por radiofrecuencia (RF) deben haber crecido posteriormente de manera inequívoca para ser consideradas una lesión diana.

4. Los participantes de TTD deben ser 131 refractarios al yodo/ recaer según lo definido por al menos uno de los siguientes:

   1. Una o más lesiones evaluables o medibles que no muestran captación de yodo en ninguna gammagrafía con yodo radiactivo; o
   2. Una o más lesiones evaluables o medibles que han progresado según RECIST 1.1, dentro de los 12 meses posteriores a la terapia con yodo 131, a pesar de la demostración de avidez de yodo radiactivo en el momento de ese tratamiento mediante escaneo previo o posterior al tratamiento. Estos participantes no deben ser elegibles para una posible cirugía curativa; o
   3. Actividad acumulativa de yodo 131 superior a 400 milicurios (mCi) o 14,8 gigabecquerelios (GBq), con la última dosis administrada al menos 6 meses antes del ingreso al estudio.
5. Los participantes con DTC deben recibir terapia de supresión de tiroxina y los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) no deben estar elevados (TSH debe ser inferior o igual a 5,50 miliunidades por litro (mU/L)). Cuando el participante lo tolere, la dosis de tiroxina debe cambiarse para lograr la supresión de TSH (TSH inferior a 0,50 mU/L).
6. Participantes con tumores primarios o metástasis conocidos del sistema nervioso central (SNC) que hayan completado la terapia cerebral (como radioterapia, radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica) y hayan permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin esteroides durante 2 semanas antes del Ciclo 1 Día 1 será elegible.
7. Participantes masculinos o femeninos de 2 años a menos de 18 años y menor o igual a 25 años para sujetos con osteosarcoma en el momento del consentimiento informado.
8. Puntuación de juego de Lansky superior o igual al 50 % o puntuación de estado de rendimiento de Karnofsky superior o igual al 50 %. Use Karnofsky para participantes mayores o iguales a 16 años y Lansky para participantes menores de 16 años.
9. Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses.

10. Función adecuada de la médula ósea evidenciada por:

    1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,0 x 10^9/L (para las cohortes 3A y 3B, recuento de leucocitos mayor o igual a 2 x 10^9/L; los participantes con afectación de la médula ósea deben tener un ANC mayor o igual a igual a 0,8 x 10^9/L y recuento de leucocitos mayor o igual a 1 x 10^9/L).
    2. hemoglobina superior o igual a 8,0 gramos/decilitro (g/dL) (una hemoglobina inferior a 8,0 g/dL es aceptable si se corrige con factor de crecimiento o transfusión antes de comenzar con lenvatinib).
    3. recuento de plaquetas mayor o igual a 75 x 10^9/L.

11. Función hepática adecuada evidenciada por:

    1. bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
    2. fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 3 veces el LSN.

12. Función renal adecuada evidenciada por:

    a) Creatinina sérica basada en la edad/género como se indica a continuación. Si la creatinina sérica es mayor que la creatinina sérica máxima para la edad/sexo, como se muestra en la siguiente tabla, entonces la depuración de creatinina (o la tasa de filtración glomerular [TFG] de radioisótopos) debe ser mayor de 70 mililitros/minuto/1,73 metros cuadrados (ml/min/ 1.73 m2).

    Creatinina sérica máxima en miligramos/decilitro (mg/dL) para hombres:

    i. Edad 2 a menos de 6 años = 0,8

    ii. Edad 6 a menos de 10 años = 1.0

    iii. Edad 10 a menos de 13 años = 1.2

    IV. 13 años a menos de 16 años = 1,5

    v. Edad mayor o igual a 16 años = 1,7

    Creatinina sérica máxima (mg/dL) para mujeres:

    vi. Edad 2 a menos de 6 años = 0,8

    vii. Edad 6 a menos de 10 años = 1.0

    viii. Edad 10 a menos de 13 años = 1.2

    ix. 13 años a menos de 16 años = 1,4

    X. Edad mayor o igual a 16 años = 1,4

    Los valores umbral de creatinina en esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la tasa de filtración glomerular utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los CDC.

    b) Tira reactiva de orina inferior a 2+ para proteinuria. Los participantes que tengan una proteinuria mayor o igual a 2+ en el análisis de orina con tira reactiva deben someterse a una relación proteína-creatinina (P/C) puntual que debe ser de grado inferior a 2.

    c) Sin evidencia clínica de síndrome nefrótico.

13. Función cardíaca adecuada evidenciada por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor o igual al 50 % al inicio según lo determinado por ecocardiografía.

14. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como:

    PA inferior al percentil 95 para sexo, edad y altura/longitud en la selección (según las pautas del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre) y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al Ciclo 1/Día 1. Sujetos con osteosarcoma de 18 a 25 años años debe tener PA ≤150/90 mm Hg en la selección y ningún cambio en la terapia antihipertensiva dentro de la semana anterior al Ciclo 1/Día 1.

15. Lavado de 3 semanas en caso de quimioterapia previa, 6 semanas si el tratamiento incluía nitrosoureas; 4 semanas para radioterapia definitiva y 2 semanas para radioterapia paliativa; 3 meses de quimioterapia de dosis alta y rescate de células madre; 3 semanas desde la cirugía mayor. Los participantes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas antes de inscribirse en el estudio.
16. Consentimiento informado por escrito y firmado de los padres o representante legal (tutor) y asentimiento del menor participante. Consentimiento informado por escrito de sujetos ≥18 años.

17. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo, el seguimiento programado y el manejo de la toxicidad según lo juzgue el investigador.

    Cohorte 3B (Combination Expansion): Sujetos con osteosarcoma que progresaron en las Cohortes 1 o 2B y optan por recibir terapia combinada.

18. Los participantes con osteosarcoma que reciben terapia combinada de lenvatinib con ifosfamida y etopósido deben cumplir solo los criterios de inclusión números 6 a 17 (después de la progresión en la cohorte 2B).

Criterio de exclusión:

1. Cualquier infección activa o enfermedad infecciosa a menos que se haya recuperado completamente antes de la dosificación.
2. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión de los investigadores, impediría la participación del participante en un estudio clínico.
3. Otra toxicidad orgánica debida a una terapia anticancerígena anterior (agente en investigación, quimioterapia o radioterapia), excepto la alopecia y la ototoxicidad debida al cisplatino que aún no están cubiertas en los criterios de inclusión/exclusión, que no se ha recuperado a un Grado inferior a 2 según los Criterios terminológicos comunes para Eventos adversos (CTCAE) v4.0.
4. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto (lenvatinib o ingredientes).
5. Administración concurrente de cualquier otra terapia antitumoral.
6. Tratamiento previo con lenvatinib (excepto para los participantes previamente inscritos en las cohortes 1 o 2B de este estudio).
7. Dos o más terapias dirigidas previas al factor de crecimiento endotelial vascular/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF/VEGFR).
8. Recibe actualmente cualquier fármaco o dispositivo en investigación en otro ensayo clínico o dentro de los 30 días anteriores al consentimiento informado.
9. Una anomalía en el ECG clínicamente significativa, que incluye un intervalo QT o QTc prolongado en la línea de base marcada (p. ej., una demostración repetida de un intervalo QTc superior a 480 mseg).
10. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la absorción de lenvatinib.
11. Hemorragia gastrointestinal o hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos media cucharadita) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Segunda neoplasia maligna activa dentro de los 2 años anteriores a la inscripción ([además de los tipos de tumores primarios especificados por cohorte en el Criterio de inclusión número 1], pero sin incluir el melanoma superficial tratado definitivamente, el carcinoma de piel in situ, basal o de células escamosas).
13. Tratamiento previo con ifosfamida y Grado mayor o igual a 3 de nefrotoxicidad o encefalopatía (Cohortes 3A y 3B).

14. Mujeres que están amamantando o embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una prueba positiva de gonadotropina coriónica humana beta [ß-hCG] (o gonadotropina coriónica humana [hCG]) con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de ß -hCG [o hCG]). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

    Cohorte 3B (combinación de expansión): participantes con osteosarcoma que progresaron en las cohortes 1 o 2B y optaron por recibir terapia combinada.

15. Los participantes con osteosarcoma que reciben terapia combinada de lenvatinib con ifosfamida y etopósido deben cumplir con todos los criterios de exclusión, con la excepción del Criterio Número 6.