美罗培南与哌拉西林-他唑巴坦对死亡率和临床反应的试验 (MERINO II)

抗生素耐药性是一个具有重大公共卫生意义的问题。 有效的抗生素对于复杂的治疗干预措施至关重要，例如移植医学、重症监护或大手术。 据估计，美国每年至少有 200 万人感染了对标准疗法具有耐药性的细菌，其中至少有 23,000 人直接死于该感染。 由于处于后期开发阶段的新抗菌药物很少，因此有必要考虑以更有针对性的方法使用现有的仿制药。 这可能包括重新审视以前被认为较差的治疗方案。

由革兰氏阴性菌引起的血流感染在临床实践中很常见，并且可能与高死亡率有关。 结果可能取决于及时给予适当的抗生素，尤其是在感染性休克中。 因此，对常用抗生素具有耐药机制的细菌引起了极大的关注，并可能导致进一步的死亡率。

在过去的 25 年中，两种抗生素选择在这些感染的静脉管理中占主导地位。 这些是 β-内酰胺类抗生素与 β-内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林/他唑巴坦）和第三代头孢菌素（如头孢曲松）的组合。 然而，一些常见的革兰氏阴性生物体具有染色体编码的 β-内酰胺酶，称为 AmpC β-内酰胺酶，可水解第 3 代头孢菌素。 在一些肠杆菌科中暴露于 β-内酰胺后，通过控制基因转录的调节元件失去抑制作用，AmpC 的表达可能是可诱导的。 此外，这种可诱导的基因表达可以通过调节 ampD 或 ampR 基因的突变丢失而组成性地“去抑制”，从而导致高水平的 AmpC 产生和表现出对大多数 β-内酰胺和 β-内酰胺的体外抗性的表型/β-内酰胺酶抑制剂 (BLBLI) 联合制剂，头孢吡肟或碳青霉烯除外。 此类变体通常以低水平存在（例如，占细菌总数的 10-5 至 10-7），但可能会在抗生素治疗期间被快速选择。

因此，产生 AmpC 的细菌在抗生素敏感性报告和治疗方面存在特殊问题。 体外敏感性可能与临床疗效无关，因为通过选择表达高水平 AmpC 的变体可能会出现对 β-内酰胺抗生素的耐药性。 这在肠杆菌菌血症和第 3 代头孢菌素 (3GC) 治疗的背景下得到了最好的描述。 在 Chow 等人的一项具有里程碑意义的研究中。 1991 年，对 129 名肠杆菌菌血症患者进行了前瞻性检查。 先前使用头孢菌素预示着在初始血培养中鉴定多重耐药菌株的可能性更大，这与更高的后续死亡率相关。 此外，在使用头孢菌素治疗的 31 例菌血症发作中，有 6 例 (19%) 在治疗期间出现了对头孢菌素的耐药性。 值得注意的是，在本研究中接受哌拉西林治疗的少数患者中并未发现这种现象，而且根据目前的折点，许多肠杆菌分离株现在将被报告为对 3GCs 不敏感。 其他几种革兰氏阴性细菌含有此类具有去抑制能力的可诱导 β-内酰胺酶基因。 它们被非正式地标记为“ESCPM”组，并被不同地描述为包含肠杆菌属。 （尤其是阴沟肠杆菌和产气肠杆菌）、粘质沙雷氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、普罗维登斯菌属。 和摩根氏菌。

临床研究表明，β-内酰胺疗法（尤其是 3GCs）发生这种紧急耐药性和临床失败的风险是可变的，但一旦发生，它与更高的死亡率和医疗保健相关费用有关。 因此，通常不推荐 3GC 作为 AmpC 生产者的治疗方法，即使在体外敏感时也是如此。

尽管很少有临床研究直接解决这个问题，但碳青霉烯类药物通常被认为是治疗由 AmpC 生产者（如肠杆菌属、沙雷氏菌属或柠檬酸杆菌属）引起的严重感染的最佳疗法。 然而，碳青霉烯类药物的广泛使用可能会导致选择压力，从而产生耐碳青霉烯类生物体，从而进一步将治疗选择限制为“最后一线”抗生素，如粘菌素或替加环素。 因此，需要确定一般可用的碳青霉烯类替代品对由具有此类 AmpC 介导的耐药机制的细菌引起的严重感染的疗效。

由 ESCPM 生物体引起的感染也可以用喹诺酮类、氨基糖苷类、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑或头孢吡肟等药物治疗，当敏感性得到证实时。 然而，这些药物在毒性（氨基糖苷类）、有限的同期疗效数据以及不良反应特征（甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑）或对其他多重耐药微生物或艰难梭菌（喹诺酮类）的选择压力方面有一些局限性。 一项有争议的荟萃分析对头孢吡肟的安全性和有效性提出了质疑，尽管这一发现的重要性一直存在争议。 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂 (BLBLI) 组合药物，如哌拉西林/他唑巴坦，在这方面的作用不确定，但由于担心与 AmpC 介导的耐药性的发展有关，因此经常避免使用。 然而，与含克拉维酸盐的 BLBLI 不同，哌拉西林-他唑巴坦显示出一定程度的对抗 AmpC 去抑制分离株的协同作用。 在体外和动物模型中，哌拉西林-他唑巴坦似乎不如头孢菌素能够选择耐药肠杆菌突变体。 与克拉维酸盐相比，他唑巴坦也是一种不太有效的 AmpC 表达诱导剂。 此外，不同的“ESCPM”物种显示不同程度的 AmpC 生产；例如，去抑制的 Serratia、Providencia 和 Morganella 菌株表达的 AmpC 水平比一些去抑制的肠杆菌或柠檬酸杆菌低约 10 倍。 还值得注意的是，即使在表达高水平的 AmpC 酶时，哌拉西林-他唑巴坦仍保留对摩氏支原体的活性。 因此，在这方面将“ESCPM”生物体视为同质群体可能会产生误导。

在前瞻性临床研究中，很少直接研究对测试易感的 ESCPM 生物使用 BLBLI 治疗失败的风险。 回顾性研究表明风险可能相对较低，甚至与改善结果相关。 在一项检查 477 名肠杆菌菌血症患者的研究中，AmpC 介导的广谱头孢菌素治疗耐药性的风险为 19%——与 Chow 等人的最初发现一致——并且在多变量分析中仍然是一个重要的风险因素（ RR = 2.3；95% CI 1.2-4.3）。 然而，与出现耐药性和哌拉西林-他唑巴坦的使用无关（RR 1.1；95% CI 0.4-2.7） 或其他 BLBLI 组合，尽管这些药物并不经常使用。 后来的一项研究分析了 377 次肠杆菌菌血症的连续发作，唯一与 30 天死亡率降低独立相关的因素是哌拉西林-他唑巴坦的经验性使用（OR 0.11；95% CI 0.01-0.99）， 尽管分别只有 13.1% 和 35.4% 的患者接受了该药物作为经验性和确定性治疗。

对于由 AmpC 生产者引起的感染，即使已证明易感性，也要普遍避免 BLBLI 的概念受到质疑。 在这方面，澳大利亚和世界各地的临床实践和实验室报告存在很大差异。 在一项精心设计的临床试验中证明，使用哌拉西林-他唑巴坦治疗由 ESCPM 生物体引起的严重感染并不劣于碳青霉烯类药物等既定选择，这对于旨在限制碳青霉烯类或喹诺酮类药物使用的抗菌药物管理计划来说是非常宝贵的。

我们仍然有相对较少的临床研究来帮助指导 AmpC 生产者引起的感染的治疗决策，并且没有专门检查这个问题的随机对照试验。 由此类细菌引起的血流感染相对常见，可以推动广谱抗生素的使用。 鉴于细菌对碳青霉烯类“最后一线”抗生素的耐药性出现令人担忧，我们迫切需要精心设计的研究来指导该领域的治疗决策。

美罗培南和哌拉西林他唑巴坦都是临床上广泛应用多年的抗生素。 它们已被证明对多种感染综合征有效，包括严重败血症、发热性中性粒细胞减少症、呼吸机相关性肺炎和腹腔内败血症。 这两种药物都获得了治疗严重感染的许可，并且可以通用形式用于常规临床使用。