Essai de méropénème versus pipéracilline-tazobactam sur la mortalité et la réponse clinique (MERINO II)

La résistance aux antibiotiques est un problème de santé publique d'une immense importance. Des antibiotiques efficaces sont essentiels aux interventions thérapeutiques complexes telles que la médecine de transplantation, les soins intensifs ou la chirurgie majeure. On estime qu'au moins 2 millions de personnes contractent des infections par des bactéries résistantes au traitement standard chaque année aux États-Unis, avec au moins 23 000 décès directement attribuables à l'infection. Avec peu de nouveaux agents antibactériens en phase avancée de développement, il a été nécessaire d'envisager l'utilisation d'agents génériques existants dans une approche plus ciblée. Cela pourrait inclure la révision d'options thérapeutiques qui étaient auparavant considérées comme inférieures.

Les bactériémies causées par des bactéries Gram négatives sont couramment rencontrées dans la pratique clinique et peuvent être associées à des taux élevés de mortalité. Les résultats peuvent dépendre de l'administration opportune d'antibiotiques appropriés, en particulier en cas de choc septique. Les bactéries qui possèdent des mécanismes de résistance aux antibiotiques couramment utilisés sont donc très préoccupantes et peuvent contribuer à une mortalité supplémentaire.

Au cours des 25 dernières années, deux choix d'antibiotiques ont prédominé pour la prise en charge intraveineuse de ces infections. Il s'agit d'associations d'antibiotiques bêta-lactamines avec des inhibiteurs de bêta-lactamase (tels que la pipéracilline/tazobactam) et des céphalosporines de troisième génération, telles que la ceftriaxone. Cependant, certains organismes Gram négatifs couramment rencontrés possèdent des enzymes bêta-lactamases codées chromosomiquement, appelées bêta-lactamases AmpC, qui peuvent hydrolyser les céphalosporines de 3e génération. L'expression d'AmpC peut être inductible après une exposition aux bêta-lactamines chez certaines entérobactéries par la perte des effets inhibiteurs des éléments régulateurs qui contrôlent la transcription des gènes. De plus, une telle expression génique inductible peut devenir constitutivement « dé-réprimée » par la perte mutationnelle des gènes régulateurs ampD ou ampR, conduisant à des niveaux élevés de production d'AmpC et à un phénotype qui démontre une résistance in vitro à la plupart des bêta-lactamines et bêta-lactamines. /agents combinés inhibiteurs de bêta-lactamase (BLBLI), à l'exception du céfépime ou des carbapénèmes. Ces variants sont généralement présents à de faibles niveaux (par exemple entre 10-5 et 10-7 de la population bactérienne totale) mais peuvent être rapidement sélectionnés au cours de l'antibiothérapie.

En conséquence, les bactéries productrices d'AmpC présentent des problèmes particuliers pour la notification et le traitement de la sensibilité aux antibiotiques. La sensibilité in vitro peut ne pas être corrélée à l'efficacité clinique car la résistance aux antibiotiques bêta-lactamines peut émerger par sélection de variants exprimant des niveaux élevés d'AmpC. Cela a été mieux décrit dans le contexte de la bactériémie à Enterobacter et de la thérapie avec des céphalosporines de 3e génération (3GC). Dans une étude historique de Chow et al. en 1991, 129 patients atteints de bactériémie à Enterobacter ont été examinés prospectivement. L'utilisation antérieure de céphalosporines prédisait une plus grande probabilité d'identifier un isolat résistant à plusieurs médicaments lors de l'hémoculture initiale, ce qui était associé à une mortalité ultérieure plus élevée. De plus, l'émergence d'une résistance aux céphalosporines s'est développée au cours du traitement dans 6 (19%) des 31 épisodes bactériémiques traités par les céphalosporines. Il convient de noter que ce phénomène n'a pas été observé chez le petit nombre de patients traités par la pipéracilline dans cette étude, et que de nombreux isolats d'Enterobacter seraient désormais signalés comme non sensibles aux 3GC selon les points critiques actuels. Plusieurs autres bactéries Gram-négatives contiennent de tels gènes inductibles de bêta-lactamase avec la capacité de dérépression. Ils ont été officieusement étiquetés le groupe « ESCPM » et sont décrits de manière variable comme comprenant Enterobacter spp. (en particulier E. cloacae et E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. et Morganella morganii.

Des études cliniques ont montré un risque variable d'une telle résistance émergente et d'un échec clinique survenant avec la thérapie aux bêta-lactamines, en particulier les 3GC, mais lorsqu'elle se produit, elle a été associée à une mortalité plus élevée et à des coûts liés aux soins de santé. En conséquence, les 3GC ne sont généralement pas recommandés comme thérapie pour les producteurs d'AmpC, même lorsqu'ils sont sensibles in vitro.

Bien que peu d'études cliniques aient directement abordé cette question, les carbapénèmes sont souvent considérés comme une thérapie optimale pour les infections graves causées par des producteurs d'AmpC tels que Enterobacter, Serratia ou Citrobacter spp. Pourtant, l'utilisation généralisée des carbapénèmes peut entraîner une pression de sélection conduisant à des organismes résistants aux carbapénèmes, limitant ainsi davantage les options thérapeutiques aux antibiotiques de "dernière ligne" tels que la colistine ou la tigécycline. Il est donc nécessaire d'établir l'efficacité d'alternatives génériques aux carbapénèmes pour les infections graves causées par des bactéries avec de tels mécanismes de résistance médiés par AmpC.

Les infections causées par les organismes ESCPM peuvent également être traitées avec des agents tels que les quinolones, les aminoglycosides, le triméthoprime-sulfaméthoxazole ou le céfépime, lorsque la sensibilité est prouvée. Cependant, ceux-ci présentent certaines limites en termes de toxicité (aminoglycosides), de données d'efficacité contemporaines limitées ainsi que de profil d'effets indésirables (triméthoprime-sulfaméthoxazole) ou de pression sélective pour d'autres organismes multirésistants ou C. difficile (quinolones). Une méta-analyse controversée a mis en doute l'innocuité et l'efficacité du céfépime, bien que l'importance de cette découverte ait été débattue. Les agents combinés bêta-lactamines/inhibiteurs de bêta-lactamases (BLBLI), tels que la pipéracilline/tazobactam, ont un rôle incertain dans ce contexte, mais sont fréquemment évités en raison de préoccupations liées au développement d'une résistance médiée par l'AmpC. Cependant, la pipéracilline-tazobactam, contrairement aux BLBLI contenant du clavulanate, montre un certain degré de synergie contre les isolats déréprimés par AmpC. In vitro et dans des modèles animaux, la pipéracilline-tazobactam semble moins capable que les céphalosporines de sélectionner les mutants résistants d'Enterobacter. Le tazobactam est également un inducteur moins puissant de l'expression d'AmpC que le clavulanate. De plus, différentes espèces « ESCPM » affichent des degrés variables de production d'AmpC ; par exemple, les souches Serratia, Providencia et Morganella déréprimées expriment des niveaux d'AmpC environ 10 fois inférieurs à certains Enterobacter ou Citrobacter déréprimés. Il convient également de noter que la pipéracilline-tazobactam conserve son activité contre M. morganii même lorsqu'elle exprime des niveaux élevés de son enzyme AmpC. Il peut donc être trompeur de considérer les organismes « ESCPM » comme un groupe homogène à cet égard.

Le risque d'échec thérapeutique lié à l'utilisation des BLBLI pour les organismes ESCPM qui sont sensibles au test a été peu étudié directement dans des études cliniques prospectives. Des études rétrospectives suggèrent que le risque peut être relativement faible ou même associé à une amélioration des résultats. Dans une étude examinant 477 patients atteints de bactériémie à Enterobacter, le risque de résistance émergente médiée par l'AmpC avec un traitement par céphalosporine à large spectre était de 19 % - en concordance avec la découverte originale de Chow et al - et restait un facteur de risque significatif dans une analyse multivariée ( RR = 2,3 ; IC à 95 % 1,2-4,3). Cependant, il n'y avait aucune association avec une résistance émergente et l'utilisation de pipéracilline-tazobactam (RR 1,1 ; IC à 95 % 0,4-2,7) ou d'autres combinaisons BLBLI, bien que ces agents n'aient pas été fréquemment utilisés. Une étude ultérieure analysant 377 épisodes consécutifs de bactériémie à Enterobacter, le seul facteur indépendamment associé à une réduction de la mortalité à 30 jours était l'utilisation empirique de pipéracilline-tazobactam (OR 0,11 ; IC à 95 % 0,01-0,99), bien que seulement 13,1 % et 35,4 % des patients aient reçu cet agent respectivement comme traitement empirique et définitif.

Le concept selon lequel les BLBLI doivent être universellement évités pour les infections causées par les producteurs d'AmpC, même lorsque la sensibilité est prouvée, a été remis en question. Il existe une grande variation dans la pratique clinique et les rapports de laboratoire en Australie et dans le monde à cet égard. Démontrer, dans un essai clinique bien conçu, que l'utilisation de la pipéracilline-tazobactam pour les infections graves causées par les organismes ESCPM n'est pas inférieure aux options établies telles que les carbapénèmes s'avérerait inestimable pour les programmes de gestion des antimicrobiens visant à restreindre l'utilisation des carbapénèmes ou des quinolones.

Nous avons encore relativement peu d'études cliniques pour aider à guider les décisions thérapeutiques pour les infections causées par les producteurs d'AmpC, et aucun essai contrôlé randomisé examinant spécifiquement cette question. Les infections du sang causées par ces bactéries sont relativement courantes et peuvent entraîner l'utilisation d'antibiotiques à large spectre. Compte tenu de l'émergence alarmante de la résistance bactérienne aux antibiotiques de « dernière ligne » tels que les carbapénèmes, nous avons un besoin urgent d'études bien conçues pour guider les décisions thérapeutiques dans ce domaine.

Le méropénème et le pipéracilline-tazobactam sont des antibiotiques largement utilisés en pratique clinique depuis de nombreuses années. Ils ont prouvé leur efficacité dans un large éventail de syndromes infectieux, y compris la septicémie sévère, la neutropénie fébrile, la pneumonie associée à la ventilation et la septicémie intra-abdominale. Les deux agents sont homologués pour le traitement des infections graves et sont disponibles pour une utilisation clinique de routine sous forme générique.