A Meropenem Versus Piperacillin-Tazobactam vizsgálata a mortalitásról és a klinikai válaszreakcióról (MERINO II)

Az antibiotikum-rezisztencia óriási közegészségügyi jelentőségű probléma. A hatékony antibiotikumok elengedhetetlenek az összetett terápiás beavatkozásokhoz, mint például a transzplantációs gyógyászat, a kritikus ellátás vagy a nagy műtétek. Becslések szerint az Egyesült Államokban évente legalább 2 millió ember kap fertőzést olyan baktériumokkal, amelyek rezisztensek a szokásos terápiára, és legalább 23 000 haláleset közvetlenül a fertőzésnek tulajdonítható. Mivel kevés új antibakteriális szer van a fejlesztés késői szakaszában, meg kellett fontolni a meglévő generikus szerek célzottabb megközelítését. Ez magában foglalhatja a korábban alacsonyabb szintűnek ítélt terápiás lehetőségek újragondolását.

A Gram-negatív baktériumok által okozott véráram-fertőzések gyakran előfordulnak a klinikai gyakorlatban, és magas mortalitási arányokkal járhatnak. Az eredmények a megfelelő antibiotikumok időben történő beadásától függhetnek, különösen szeptikus sokk esetén. Ezért azok a baktériumok, amelyek rezisztencia mechanizmussal rendelkeznek az általánosan alkalmazott antibiotikumokkal szemben, nagy aggodalomra adnak okot, és hozzájárulhatnak a további mortalitáshoz.

Az elmúlt 25 évben kétféle antibiotikum dominált e fertőzések intravénás kezelésében. Ezek béta-laktám antibiotikumok kombinációi béta-laktamáz inhibitorokkal (például piperacillin/tazobaktám) és harmadik generációs cefalosporinokkal, például ceftriaxonnal. Néhány gyakran előforduló Gram-negatív organizmus azonban kromoszómálisan kódolt béta-laktamáz enzimeket, úgynevezett AmpC béta-laktamázokat tartalmaz, amelyek hidrolizálhatják a 3. generációs cefalosporinokat. Az AmpC expressziója béta-laktám expozíciót követően indukálható egyes Enterobacteriaceae baktériumokban a géntranszkripciót szabályozó szabályozó elemek gátló hatásának elvesztésével. Ezenkívül az ilyen indukálható génexpresszió konstitutívan „depresszálttá” válhat a szabályozó ampD vagy ampR gének mutációs elvesztésével, ami magas szintű AmpC termeléshez és olyan fenotípushoz vezet, amely in vitro rezisztenciát mutat a legtöbb béta-laktámmal és béta-laktámmal szemben. /béta-laktamáz inhibitor (BLBLI) kombinációs szerek, kivéve a cefepimet és a karbapenemeket. Az ilyen variánsok általában alacsony szinten vannak jelen (például a teljes baktériumpopuláció 10-5-10-7 között), de gyorsan kiválaszthatók az antibiotikum-terápia során.

Ennek eredményeként az AmpC-termelő baktériumok sajátos problémákat okoznak az antibiotikum-érzékenység jelentésében és kezelésében. Az in vitro érzékenység nem feltétlenül korrelál a klinikai hatékonysággal, mivel a béta-laktám antibiotikumokkal szembeni rezisztencia kialakulhat a magas AmpC-szintet expresszáló variánsok kiválasztásával. Ezt legjobban az Enterobacter bakterémiával és a 3. generációs cefalosporinokkal (3GC) végzett kezeléssel összefüggésben írták le. Chow és munkatársai mérföldkőnek számító tanulmányában. 1991-ben 129 Enterobacter bakterémiás beteget vizsgáltak prospektív módon. A korábbi cefalosporin-használat nagyobb valószínűséggel utalt a több gyógyszerre rezisztens izolátum azonosítására a kezdeti vértenyésztés során, ami magasabb későbbi mortalitással járt. Ezenkívül a cefalosporinokkal kezelt 31 bakteriemiás epizódból 6 (19%) a kezelés során alakult ki cefalosporinokkal szembeni rezisztencia kialakulása. Érdemes megjegyezni, hogy ezt a jelenséget nem észlelték a kis számú, piperacillinnel kezelt betegnél ebben a vizsgálatban, és hogy az Enterobacter izolátumok közül mostanra a jelenlegi töréspontok szerint nem érzékenyek a 3GC-kre. Számos más Gram-negatív baktérium is tartalmaz ilyen indukálható béta-laktamáz géneket, amelyek képesek de-represszióra. Ezeket informálisan „ESCPM” csoportnak nevezték el, és változatos leírásuk szerint Enterobacter spp. (különösen E. cloacae és E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. és Morganella morganii.

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kialakuló rezisztencia és a klinikai kudarc változó kockázata jelentkezik a béta-laktám terápia, különösen a 3GC esetén, de amikor ez előfordul, az magasabb halálozási arányhoz és az egészségügyi ellátáshoz kapcsolódó költségekhez kapcsolódik. Ennek eredményeként a 3GC-k általában nem javasoltak terápiaként az AmpC-termelők számára, még akkor sem, ha in vitro érzékenyek.

Bár kevés klinikai tanulmány foglalkozott közvetlenül ezzel a kérdéssel, a karbapenemeket gyakran az AmpC-termelők, például az Enterobacter, Serratia vagy Citrobacter spp. által okozott súlyos fertőzések optimális terápiájának tekintik. A karbapenemek széles körben elterjedt alkalmazása azonban szelekciós nyomást okozhat, ami karbapenem-rezisztens organizmusokhoz vezet, így tovább korlátozza a terápiás lehetőségeket az „utolsó vonalbeli” antibiotikumokra, például a kolisztinre vagy a tigeciklinre. Ezért szükség van a karbapenemek általánosan elérhető alternatíváinak hatékonyságának megállapítására az ilyen AmpC által közvetített rezisztencia mechanizmusokkal rendelkező baktériumok által okozott súlyos fertőzések esetén.

Az ESCPM mikroorganizmusok által okozott fertőzések olyan szerekkel is kezelhetők, mint a kinolonok, aminoglikozidok, trimetoprim-szulfametoxazol vagy cefepim, ha az érzékenység bizonyított. Ezeknek azonban vannak bizonyos korlátai a toxicitás (aminoglikozidok), a korlátozott egyidejű hatékonysági adatok, valamint a káros hatásprofil (trimetoprim-szulfametoxazol) vagy a más többszörösen rezisztens organizmusok vagy a C. difficile (kinolonok) szelektív nyomása tekintetében. Egy vitatott metaanalízis kétségbe vonja a cefepim biztonságosságát és hatékonyságát, bár ennek a megállapításnak a jelentőségét vitatták. A béta-laktám/béta-laktamáz inhibitor (BLBLI) kombinációs szerek, mint például a piperacillin/tazobaktám, bizonytalan szerepet játszanak ebben az összefüggésben, de gyakran kerülik őket az AmpC által közvetített rezisztencia kialakulásával kapcsolatos aggályok miatt. A piperacillin-tazobaktám azonban, ellentétben a klavulanátot tartalmazó BLBLI-kkel, bizonyos fokú szinergiát mutat az AmpC-vel derepresszált izolátumokkal szemben. Úgy tűnik, hogy in vitro és állatmodellekben a piperacillin-tazobaktám kevésbé képes kiválasztani a rezisztens Enterobacter mutánsokat, mint a cefalosporinok. A tazobaktám az AmpC expressziójának kevésbé erős indukálója is, mint a klavulanát. Ezenkívül a különböző „ESCPM” fajok eltérő mértékű AmpC-termelést mutatnak; például a derepresszált Serratia, Providencia és Morganella törzsek az AmpC szintjét körülbelül 10-szer kisebb mértékben fejezik ki, mint néhány derepresszált Enterobacter vagy Citrobacter. Azt is érdemes megjegyezni, hogy a piperacillin-tazobaktám még akkor is megtartja aktivitását M. morganii ellen, ha az AmpC enzimét magas szinten fejezi ki. Ezért félrevezető lehet az „ESCPM” organizmusokat homogén csoportnak tekinteni e tekintetben.

A BLBLI-k terápiás kudarcának kockázatát az ESCPM-re érzékeny mikroorganizmusok esetében a prospektív klinikai vizsgálatokban közvetlenül nem vizsgálták. A retrospektív vizsgálatok azt sugallják, hogy a kockázat viszonylag alacsony lehet, vagy akár javuló eredménnyel járhat. Egy 477 Enterobacter bakterémiában szenvedő beteget vizsgáló vizsgálatban az AmpC által közvetített rezisztencia kockázata széles spektrumú cefalosporin terápia mellett 19% volt - összhangban Chow és munkatársai eredeti megállapításával -, és továbbra is jelentős kockázati tényező maradt egy többváltozós elemzésben. RR = 2,3; 95% CI 1,2-4,3). Azonban nem volt összefüggés a kialakuló rezisztenciával és a piperacillin-tazobaktám alkalmazásával (RR 1,1; 95% CI 0,4-2,7) vagy más BLBLI kombinációk, bár ezeket a szereket nem használták gyakran. Egy későbbi tanulmány, amelyben 377 egymást követő Enterobacter bakterémiát elemeztek, az egyetlen tényező, amely függetlenül társult a 30 napos mortalitás csökkenéséhez, a piperacillin-tazobaktám empirikus alkalmazása volt (OR 0,11; 95% CI 0,01-0,99), bár ismét csak a betegek 13,1%-a, illetve 35,4%-a kapta ezt a szert empirikus és definitív terápiaként.

Megkérdőjelezték azt az elképzelést, hogy a BLBLI-ket általánosan el kell kerülni az AmpC-termelők által okozott fertőzések esetén, még akkor is, ha az érzékenység bizonyított. Ebben a tekintetben nagy eltérések mutatkoznak a klinikai gyakorlatban és a laboratóriumi jelentésekben Ausztráliában és a világon. Ha egy jól megtervezett klinikai vizsgálat során bebizonyosodik, hogy a piperacillin-tazobaktám alkalmazása ESCPM mikroorganizmusok által okozott súlyos fertőzések esetén nem rosszabb, mint az olyan bevált lehetőségek, mint a karbapenemek, felbecsülhetetlen értékűnek bizonyulna a karbapenem vagy kinolonok használatának korlátozását célzó antimikrobiális kezelési programokban.

Még mindig viszonylag kevés klinikai tanulmány áll rendelkezésünkre az AmpC-termelők által okozott fertőzésekkel kapcsolatos terápiás döntések meghozatalában, és nincs randomizált kontrollált vizsgálat, amely kifejezetten ezt a kérdést vizsgálná. Az ilyen baktériumok által okozott véráramfertőzések viszonylag gyakoriak, és elősegíthetik a széles spektrumú antibiotikumok használatát. Tekintettel az „utolsó típusú” antibiotikumokkal, például a karbapenemekkel szembeni bakteriális rezisztencia riasztó megjelenésére, sürgősen szükségünk van jól megtervezett tanulmányokra, amelyek irányítják a terápiás döntéseket ezen a területen.

Mind a meropenem, mind a piperacillin-tazobaktám olyan antibiotikum, amelyet évek óta széles körben alkalmaznak a klinikai gyakorlatban. A fertőző szindrómák széles körében bizonyítottan hatékonyak, beleértve a súlyos szepszist, a lázas neutropeniát, a lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladást és az intraabdominalis szepszist. Mindkét szer súlyos fertőzések kezelésére engedélyezett, és általános formában elérhető rutin klinikai használatra.