Försök med meropenem mot piperacillin-tazobactam om dödlighet och klinisk respons (MERINO II)

Antibiotikaresistens är ett problem av enorm betydelse för folkhälsan. Effektiva antibiotika är avgörande för komplexa terapeutiska ingrepp som transplantationsmedicin, intensivvård eller större operationer. Det uppskattas att minst 2 miljoner människor får infektioner med bakterier som är resistenta mot standardterapi varje år i USA, med minst 23 000 dödsfall direkt hänförliga till infektionen. Med få nya antibakteriella medel i sent utvecklingsstadium har det varit nödvändigt att överväga att använda befintliga generiska medel på ett mer riktat sätt. Detta kan inkludera att återbesöka terapeutiska alternativ som tidigare har ansetts sämre.

Blodströmsinfektioner orsakade av gramnegativa bakterier förekommer ofta i klinisk praxis och kan associeras med hög dödlighet. Resultaten kan vara beroende av att lämplig antibiotika administreras i tid, särskilt vid septisk chock. Bakterier som har resistensmekanismer mot vanliga antibiotika är därför av stor oro och kan bidra till ytterligare dödlighet.

Under de senaste 25 åren har två antibiotikaval dominerat för intravenös behandling av dessa infektioner. Dessa är kombinationer av betalaktamantibiotika med betalaktamashämmare (som piperacillin/tazobactam) och tredje generationens cefalosporiner, såsom ceftriaxon. Vissa vanligt förekommande gramnegativa organismer har emellertid kromosomalt kodade beta-laktamasenzymer, kända som AmpC beta-laktamaser, som kan hydrolysera 3:e generationens cefalosporiner. Uttryck av AmpC kan vara inducerbart efter beta-laktamexponering i vissa Enterobacteriaceae genom förlust av hämmande effekter från regulatoriska element som kontrollerar gentranskription. Vidare kan sådant inducerbart genuttryck bli konstitutivt "undertryckt" genom mutationsförlust av regulatoriska ampD- eller ampR-gener, vilket leder till höga nivåer av AmpC-produktion och en fenotyp som visar in vitro-resistens mot de flesta betalaktamer och betalaktamer. /beta-laktamasinhibitor (BLBLI) kombinationsmedel, förutom cefepim eller karbapenemer. Sådana varianter är vanligtvis närvarande i låga nivåer (t.ex. mellan 10-5 till 10-7 av den totala bakteriepopulationen) men kan snabbt selekteras för under antibiotikaterapi.

Som ett resultat uppvisar AmpC-producerande bakterier särskilda problem för rapportering och behandling av antibiotikakänslighet. In vitro-känslighet kanske inte korrelerar med klinisk effekt eftersom resistens mot betalaktamantibiotika kan uppstå genom urval av varianter som uttrycker höga nivåer av AmpC. Detta har bäst beskrivits i samband med Enterobacter bakteriemi och terapi med 3:e generationens cefalosporiner (3GC). I en landmärkestudie av Chow et al. 1991 undersöktes prospektivt 129 patienter med Enterobacter bakteriemi. Tidigare användning av cefalosporin förutspådde en större sannolikhet att identifiera ett multiresistent isolat vid initial blododling, vilket var associerat med högre efterföljande dödlighet. Dessutom utvecklades resistens mot cefalosporiner under behandlingen i 6 (19 %) av 31 bakteriemiska episoder som behandlades med cefalosporiner. Det är värt att notera att detta fenomen inte sågs hos det lilla antalet patienter som behandlades med piperacillin i denna studie, och att många av Enterobacter-isolaten nu skulle rapporteras som icke-mottagliga för 3GC enligt nuvarande brytpunkter. Flera andra gramnegativa bakterier innehåller sådana inducerbara beta-laktamasgener med kapacitet för repression. De har informellt märkts "ESCPM"-gruppen och beskrivs varierande som innefattande Enterobacter spp. (särskilt E. cloacae och E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. och Morganella morganii.

Kliniska studier har visat en varierande risk för att sådan framväxande resistens och kliniskt misslyckande inträffar med betalaktambehandling, särskilt 3GC, men när det inträffar har det associerats med högre dödlighet och sjukvårdsrelaterade kostnader. Som ett resultat av detta rekommenderas 3GC vanligtvis inte som behandling för AmpC-producenter, även när de är mottagliga in vitro.

Även om få kliniska studier har direkt behandlat denna fråga, anses karbapenemer ofta vara optimal terapi för allvarliga infektioner orsakade av AmpC-producenter som Enterobacter, Serratia eller Citrobacter spp. Ändå kan utbredd användning av karbapenemer orsaka selektionstryck som leder till karbapenemresistenta organismer, vilket ytterligare begränsar terapeutiska alternativ till "sista linjens" antibiotika såsom kolistin eller tigecyklin. Det finns därför ett behov av att fastställa effektiviteten av generiskt tillgängliga alternativ till karbapenemer för allvarliga infektioner orsakade av bakterier med sådana AmpC-medierade resistensmekanismer.

Infektioner orsakade av ESCPM-organismer kan också behandlas med medel som kinoloner, aminoglykosider, trimetoprim-sulfametoxazol eller cefepim, när mottaglighet är bevisad. Dessa har dock vissa begränsningar vad gäller toxicitet (aminoglykosider), begränsade samtidiga effektdata samt biverkningsprofilen (trimetoprim-sulfametoxazol) eller selektivt tryck för andra multiresistenta organismer eller C. difficile (kinoloner). En kontroversiell metaanalys har gett tvivel om säkerheten och effekten av cefepim, även om betydelsen av detta fynd har diskuterats. Beta-laktam/beta-laktamasinhibitor (BLBLI) kombinationsmedel, såsom piperacillin/tazobactam, har en osäker roll i detta sammanhang, men undviks ofta på grund av oro för utvecklingen av AmpC-medierad resistens. Emellertid visar piperacillin-tazobactam, till skillnad från klavulanat-innehållande BLBLIs, en viss grad av synergi mot AmpC-undertryckta isolat. In vitro och i djurmodeller verkar piperacillin-tazobactam ha mindre förmåga än cefalosporiner att selektera för resistenta Enterobacter-mutanter. Tazobaktam är också en mindre potent inducerare av AmpC-uttryck än klavulanat. Dessutom uppvisar olika 'ESCPM'-arter varierande grader av AmpC-produktion; till exempel uttrycker de-undertryckta Serratia-, Providencia- och Morganella-stammarna nivåer av AmpC ungefär 10-faldigt under någon de-repressad Enterobacter eller Citrobacter. Det är också värt att notera att piperacillin-tazobactam bibehåller aktivitet mot M. morganii även när det uttrycker höga nivåer av dess AmpC-enzym. Det kan därför vara missvisande att betrakta ”ESCPM”-organismer som en homogen grupp i detta avseende.

Risken för terapeutiskt misslyckande från användningen av BLBLI för ESCPM-organismer som testar känsliga har inte studerats direkt i prospektiva kliniska studier. Retrospektiva studier skulle tyda på att risken kan vara relativt låg eller till och med förknippad med förbättrat resultat. I en studie som undersökte 477 patienter med Enterobacter-bakteriemia var risken för emergent AmpC-medierad resistens med bredspektrumbehandling med cefalosporin 19 % - i enlighet med det ursprungliga fyndet av Chow et al - och förblev en signifikant riskfaktor i en multivariat analys ( RR = 2,3; 95% CI 1,2-4,3). Det fanns dock inget samband med emergent resistens och användning av piperacillin-tazobactam (RR 1,1; 95 % CI 0,4-2,7) eller andra BLBLI-kombinationer, även om dessa medel inte användes ofta. En senare studie som analyserade 377 på varandra följande episoder av Enterobacter bakteriemi, den enda faktorn som oberoende av varandra förknippas med en minskning av 30 dagars mortalitet var empirisk användning av piperacillin-tazobactam (OR 0,11; 95 % CI 0,01-0,99), även om återigen endast 13,1 % och 35,4 % av patienterna fick detta medel som empirisk respektive definitiv terapi.

Konceptet att BLBLI ska undvikas universellt för infektioner orsakade av AmpC-producenter, även när känslighet är bevisad, har ifrågasatts. Det finns stor variation i klinisk praxis och laboratorierapportering över Australien och världen i detta avseende. Att i en väldesignad klinisk prövning demonstrera att användningen av piperacillin-tazobactam för allvarliga infektioner orsakade av ESCPM-organismer inte är sämre än etablerade alternativ som karbapenemer skulle visa sig vara ovärderligt för antimikrobiella förvaltningsprogram som syftar till att begränsa användningen av karbapenem eller kinolon.

Vi har fortfarande relativt få kliniska studier för att vägleda terapeutiska beslut för infektioner orsakade av AmpC-producenter, och inga randomiserade kontrollerade studier som specifikt undersöker denna fråga. Blodströmsinfektioner orsakade av sådana bakterier är relativt vanliga och kan driva på användningen av bredspektrum antibiotikaanvändning. Med tanke på den alarmerande uppkomsten av bakteriell resistens mot "sista linjen" antibiotika såsom karbapenemer, kräver vi omgående väl utformade studier för att vägleda terapeutiska beslut på detta område.

Både meropenem och piperacillin-tazobactam är antibiotika som har använts i stor utsträckning i klinisk praxis i många år. De har bevisad effekt vid ett brett spektrum av infektionssyndrom, inklusive svår sepsis, febril neutropeni, ventilatorrelaterad pneumoni och intraabdominal sepsis. Båda medlen är licensierade för behandling av allvarliga infektioner och är tillgängliga för rutinmässig klinisk användning i generisk form.