死亡率と臨床反応に関するメロペネム対ピペラシリン-タゾバクタムの試験 (MERINO II)

抗生物質耐性は、公衆衛生上非常に重要な問題です。 効果的な抗生物質は、移植医療、救命救急、大手術などの複雑な治療介入に不可欠です。 米国では毎年、少なくとも 200 万人が標準治療に耐性のある細菌に感染し、少なくとも 23,000 人が感染に直接起因すると推定されています。 後期開発段階の新しい抗菌剤はほとんどないため、よりターゲットを絞ったアプローチで既存のジェネリック医薬品を使用することを検討する必要がありました。 これには、以前は劣っていると考えられていた治療オプションの再検討が含まれる場合があります。

グラム陰性菌による血流感染症は、臨床現場でよく見られ、高い死亡率と関連している可能性があります。 結果は、特に敗血症性ショックでは、適切な抗生物質のタイムリーな投与に依存する場合があります。 したがって、一般的に使用される抗生物質に対する耐性メカニズムを持つ細菌は大きな懸念事項であり、さらなる死亡率に寄与する可能性があります。

過去 25 年間、これらの感染症の静脈内管理には 2 つの抗生物質の選択肢が優勢でした。 これらは、ベータラクタム抗生物質とベータラクタマーゼ阻害剤（ピペラシリン/タゾバクタムなど）およびセフトリアキソンなどの第三世代セファロスポリンとの組み合わせです。 しかし、一般的に遭遇するグラム陰性菌の中には、第 3 世代のセファロスポリンを加水分解する可能性がある AmpC ベータ-ラクタマーゼとして知られる、染色体にコードされたベータ-ラクタマーゼ酵素を持っているものがあります。 AmpC の発現は、遺伝子転写を制御する調節要素からの阻害効果の喪失により、一部の腸内細菌科でベータラクタム曝露後に誘導される可能性があります。 さらに、このような誘導可能な遺伝子発現は、調節性 ampD または ampR 遺伝子の突然変異による喪失によって構成的に「抑制解除」される可能性があり、高レベルの AmpC 産生と、ほとんどのベータラクタムおよびベータラクタムに対する in vitro 耐性を示す表現型につながります。セフェピムまたはカルバペネムを除くβ-ラクタマーゼ阻害剤（BLBLI）併用剤。 このような変異体は通常、低レベルで存在しますが (例えば、総細菌数の 10-5 から 10-7 の間)、抗生物質治療中に急速に選択される可能性があります。

その結果、AmpC 産生細菌は、抗生物質感受性の報告と治療に特定の問題を提示します。 高レベルのAmpCを発現するバリアントの選択によってベータラクタム抗生物質に対する耐性が出現する可能性があるため、in vitroでの感受性は臨床効果と相関しない場合があります。 これは、エンテロバクター菌血症と第 3 世代セファロスポリン (3GC) による治療の文脈で最もよく説明されています。 チョウらによる画期的な研究で。 1991 年に、エンテロバクター菌血症の 129 人の患者が前向きに検査されました。 以前のセファロスポリンの使用は、最初の血液培養で多剤耐性分離株を特定する可能性が高く、その後の死亡率が高くなることが予測されました。 さらに、セファロスポリンで治療された 31 の菌血症エピソードのうち 6 (19%) で、治療中にセファロスポリンに対する耐性が出現した。 この現象は、この研究でピペラシリンで治療された少数の患者では見られなかったこと、および現在のブレークポイントによると、エンテロバクター分離株の多くが 3GC に対して非感受性であると報告されていることは注目に値します。 いくつかの他のグラム陰性細菌は、抑制解除能力を持つそのような誘導性ベータ-ラクタマーゼ遺伝子を含んでいます。 それらは非公式に「ESCPM」グループと呼ばれており、エンテロバクター spp を構成すると様々に説明されています。 （特に E. cloacae および E. aerogenes）、Serratia marcescens、Citrobacter freundii、Providencia spp. そしてモルガネラ・モルガニー。

臨床研究では、ベータラクタム療法、特に 3GC で発生するこのような緊急耐性と臨床的失敗のさまざまなリスクが示されていますが、発生すると、死亡率と医療関連コストが高くなります。 その結果、in vitro で影響を受けやすい場合でも、3GC は通常、AmpC 産生細胞の治療法として推奨されません。

この問題に直接取り組んだ臨床研究はほとんどありませんが、カルバペネムは、Enterobacter、Serratia、Citrobacter spp などの AmpC 産生菌によって引き起こされる重篤な感染症の最適な治療法と見なされることがよくあります。 しかし、カルバペネムの広範な使用は、カルバペネム耐性生物につながる選択圧を引き起こす可能性があり、そのため、コリスチンやチゲサイクリンなどの「最終段階」の抗生物質への治療選択肢がさらに制限されます。 したがって、このような AmpC を介した耐性メカニズムを持つ細菌によって引き起こされる重篤な感染症に対して、カルバペネムに代わるジェネリック医薬品の有効性を確立する必要があります。

ESCPM生物による感染症は、感受性が証明されている場合、キノロン、アミノグリコシド、トリメトプリム-スルファメトキサゾールまたはセフェピムなどの薬剤で治療することもできます. ただし、これらには、毒性 (アミノグリコシド)、限られた同時有効性データ、有害作用プロファイル (トリメトプリム-スルファメトキサゾール)、または他の多剤耐性生物または C. difficile (キノロン) の選択圧に関して、いくつかの制限があります。 論争の的となっているメタアナリシスは、セフェピムの安全性と有効性に疑問を投げかけていますが、この発見の重要性については議論されています. ピペラシリン/タゾバクタムなどのベータ-ラクタム/ベータ-ラクタマーゼ阻害剤 (BLBLI) 併用剤は、この文脈では不確実な役割を果たしますが、AmpC を介した耐性の発生に関する懸念から頻繁に回避されます。 ただし、ピペラシリン-タゾバクタムは、クラブラン酸含有 BLBLI とは異なり、AmpC 抑制解除分離株に対してある程度の相乗効果を示します。 In vitro および動物モデルでは、ピペラシリン-タゾバクタムはセファロスポリンよりも耐性エンテロバクター変異体を選択する能力が低いようです。 タゾバクタムはまた、クラブラン酸よりも AmpC 発現の誘導力が弱い。 さらに、異なる 'ESCPM' 種は AmpC 生産の変数の程度を表示します。たとえば、抑制解除されたセラチア、プロビデンシア、モルガネラ株は、抑制解除されたエンテロバクターまたはシトロバクターよりも約 10 倍低いレベルの AmpC を発現します。 ピペラシリン-タゾバクタムは、高レベルの AmpC 酵素を発現している場合でも、M. morganii に対する活性を保持していることも注目に値します。 したがって、この点で「ESCPM」生物を同種のグループと見なすのは誤解を招く可能性があります。

感受性をテストする ESCPM 生物に対する BLBLI の使用による治療失敗のリスクは、前向き臨床研究ではほとんど研究されていません。 レトロスペクティブ研究は、リスクが比較的低いか、結果の改善にさえ関連している可能性があることを示唆しています。 エンテロバクター菌血症の 477 人の患者を調査した研究では、広域スペクトルのセファロスポリン療法で AmpC を介した耐性が出現するリスクは 19% であり、Chow らの最初の発見と一致しており、多変量解析でも依然として重要な危険因子でした ( RR = 2.3; 95% CI 1.2-4.3)。 しかし、緊急耐性とピペラシリン-タゾバクタムの使用との関連はありませんでした (RR 1.1; 95% CI 0.4-2.7) または他の BLBLI の組み合わせ。ただし、これらの薬剤は頻繁には使用されませんでした。 エンテロバクター菌血症の 377 の連続したエピソードを分析した後の研究では、30 日死亡率の減少に独立して関連する唯一の要因は、ピペラシリン-タゾバクタムの経験的使用でした (OR 0.11; 95% CI 0.01-0.99)。 繰り返しになりますが、患者のわずか 13.1% と 35.4% が、それぞれ経験的および決定的な治療としてこの薬剤を受け取りました。

BLBLI は、感受性が証明されている場合でも、AmpC プロデューサーによって引き起こされる感染に対して普遍的に回避されるべきであるという概念が疑問視されています。 この点に関して、オーストラリアと世界の臨床診療と検査報告には大きな違いがあります。 適切に設計された臨床試験で、ESCPM 生物によって引き起こされる重篤な感染症に対するピペラシリン-タゾバクタムの使用が、カルバペネムなどの確立された選択肢よりも劣っていないことを実証することは、カルバペネムまたはキノロンの使用を制限することを目的とした抗菌管理プログラムにとって非常に貴重であることが証明されるでしょう。

AmpCプロデューサーによって引き起こされる感染症の治療決定を導くのに役立つ臨床研究はまだ比較的少なく、この問題を具体的に調べているランダム化比較試験はまだありません. このような細菌によって引き起こされる血流感染は比較的一般的であり、広域抗生物質の使用を促進する可能性があります。 カルバペネムなどの「最終段階」の抗生物質に対する細菌耐性の驚くべき出現を考えると、この分野での治療上の決定を導くために適切に設計された研究が緊急に必要です.

メロペネムとピペラシリン-タゾバクタムはどちらも、長年にわたって臨床現場で広く使用されてきた抗生物質です。 それらは、重度の敗血症、発熱性好中球減少症、人工呼吸器関連肺炎、腹腔内敗血症など、幅広い感染症症候群で有効性が証明されています。 どちらの薬剤も重篤な感染症の治療用に認可されており、一般的な形で日常的な臨床使用に利用できます。