Forsøg med Meropenem versus Piperacillin-Tazobactam om dødelighed og klinisk respons (MERINO II)

Antibiotikaresistens er et problem af enorm betydning for folkesundheden. Effektive antibiotika er afgørende for komplekse terapeutiske interventioner såsom transplantationsmedicin, kritisk behandling eller større operationer. Det anslås, at mindst 2 millioner mennesker får infektioner med bakterier, der er resistente over for standardterapi hvert år i USA, med mindst 23.000 dødsfald, der direkte kan tilskrives infektionen. Med få nye antibakterielle midler i det sene udviklingsstadium har det været nødvendigt at overveje at bruge eksisterende generiske midler i en mere målrettet tilgang. Dette kan omfatte gensyn med terapeutiske muligheder, som tidligere er blevet anset for at være ringere.

Blodbaneinfektioner forårsaget af gramnegative bakterier er almindeligt forekommende i klinisk praksis og kan være forbundet med høje dødelighedsrater. Resultaterne kan være afhængige af rettidig administration af passende antibiotika, især ved septisk shock. Bakterier, der har resistensmekanismer over for almindeligt anvendte antibiotika, er derfor af stor bekymring og kan bidrage til yderligere dødelighed.

I løbet af de sidste 25 år har to antibiotikavalg domineret til intravenøs behandling af disse infektioner. Disse er kombinationer af beta-lactam-antibiotika med beta-lactamase-hæmmere (såsom piperacillin/tazobactam) og tredje generation af cephalosporiner, såsom ceftriaxon. Nogle almindeligt forekommende gramnegative organismer har imidlertid kromosomalt kodede beta-lactamase-enzymer, kendt som AmpC-beta-lactamaser, som kan hydrolysere 3. generations cephalosporiner. Ekspression af AmpC kan være inducerbar efter beta-lactam eksponering i nogle Enterobacteriaceae ved tab af hæmmende virkninger fra regulatoriske elementer, der kontrollerer gentranskription. Desuden kan en sådan inducerbar gen-ekspression blive konstitutivt 'de-undertrykkes' ved mutationstab af regulatoriske ampD- eller ampR-gener, hvilket fører til høje niveauer af AmpC-produktion og en fænotype, der viser in vitro-resistens over for de fleste beta-lactamer og beta-lactam /beta-lactamase-hæmmere (BLBLI) kombinationsmidler, undtagen cefepim eller carbapenemer. Sådanne varianter er sædvanligvis til stede i lave niveauer (f.eks. mellem 10-5 til 10-7 af den samlede bakteriepopulation), men kan hurtigt selekteres for under antibiotikabehandling.

Som et resultat heraf præsenterer AmpC-producerende bakterier særlige problemer for antibiotikafølsomhedsrapportering og -behandling. In vitro-følsomhed korrelerer muligvis ikke med klinisk effekt, da resistens over for beta-lactam-antibiotika kan opstå ved udvælgelse af varianter, der udtrykker høje niveauer af AmpC. Dette er bedst beskrevet i forbindelse med Enterobacter-bakteriæmi og terapi med 3. generations cephalosporiner (3GC'er). I en skelsættende undersøgelse af Chow et al. i 1991 blev 129 patienter med Enterobacter-bakteriæmi prospektivt undersøgt. Tidligere brug af cephalosporin forudsagde en større sandsynlighed for at identificere et multi-lægemiddelresistent isolat ved initial blodkultur, hvilket var forbundet med højere efterfølgende dødelighed. Desuden udviklede resistens mod cephalosporiner under behandlingen i 6 (19 %) af 31 bakteriæmiske episoder behandlet med cephalosporiner. Det er værd at bemærke, at dette fænomen ikke blev set hos det lille antal patienter, der blev behandlet med piperacillin i denne undersøgelse, og at mange af Enterobacter-isolaterne nu ville blive rapporteret som ikke-modtagelige for 3GC'er i henhold til de nuværende brudpunkter. Adskillige andre gramnegative bakterier indeholder sådanne inducerbare beta-lactamase-gener med kapacitet til de-repression. De er uformelt blevet mærket 'ESCPM'-gruppen og beskrives varierende som omfattende Enterobacter spp. (især E. cloacae og E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. og Morganella morganii.

Kliniske undersøgelser har vist en variabel risiko for, at en sådan opstået resistens og klinisk svigt forekommer ved beta-lactam-behandling, især 3GC'er, men når det opstår, er det blevet forbundet med højere dødelighed og sundhedsrelaterede omkostninger. Som følge heraf anbefales 3GC'er normalt ikke som terapi til AmpC-producenter, selv når de er modtagelige in vitro.

Selvom få kliniske undersøgelser direkte har adresseret dette spørgsmål, betragtes carbapenemer ofte som optimal behandling for alvorlige infektioner forårsaget af AmpC-producenter såsom Enterobacter, Serratia eller Citrobacter spp. Alligevel kan udbredt brug af carbapenemer forårsage selektionstryk, der fører til carbapenem-resistente organismer, hvilket yderligere begrænser terapeutiske muligheder til "sidste linje" antibiotika såsom colistin eller tigecyclin. Der er derfor et behov for at fastslå effektiviteten af ​​generisk tilgængelige alternativer til carbapenemer til alvorlige infektioner forårsaget af bakterier med sådanne AmpC-medierede resistensmekanismer.

Infektioner forårsaget af ESCPM-organismer kan også behandles med midler som quinoloner, aminoglykosider, trimethoprim-sulfamethoxazol eller cefepim, når modtagelighed er påvist. Disse har dog nogle begrænsninger med hensyn til toksicitet (aminoglykosider), begrænsede samtidige effektdata samt bivirkningsprofilen (trimethoprim-sulfamethoxazol) eller selektivt tryk for andre multiresistente organismer eller C. difficile (quinoloner). En kontroversiel meta-analyse har sået tvivl om sikkerheden og effektiviteten af ​​cefepim, selvom betydningen af ​​dette fund er blevet diskuteret. Beta-lactam/beta-lactamase-hæmmere (BLBLI) kombinationsmidler, såsom piperacillin/tazobactam, har en usikker rolle i denne sammenhæng, men undgås ofte på grund af bekymringer i forbindelse med udviklingen af ​​AmpC-medieret resistens. Imidlertid viser piperacillin-tazobactam, i modsætning til clavulanat-holdige BLBLI'er, en vis grad af synergi mod AmpC-de-undertrykte isolater. In vitro og i dyremodeller ser piperacillin-tazobactam ud til at være mindre i stand til end cephalosporiner at selektere for resistente Enterobacter-mutanter. Tazobactam er også en mindre potent inducer af AmpC-ekspression end clavulanat. Desuden udviser forskellige 'ESCPM'-arter variable grader af AmpC-produktion; for eksempel udtrykker de-undertrykte Serratia-, Providencia- og Morganella-stammer niveauer af AmpC ca. 10 gange under nogle de-undertrykte Enterobacter eller Citrobacter. Det er også værd at bemærke, at piperacillin-tazobactam bevarer aktivitet mod M. morganii, selv når det udtrykker høje niveauer af dets AmpC-enzym. Det kan derfor være misvisende at betragte "ESCPM"-organismer som en homogen gruppe i denne henseende.

Risikoen for terapeutisk svigt ved brug af BLBLI'er til ESCPM-organismer, der tester modtagelige, er kun lidt undersøgt direkte i prospektive kliniske undersøgelser. Retrospektive undersøgelser tyder på, at risikoen kan være relativt lav eller endda forbundet med forbedret resultat. I en undersøgelse, der undersøgte 477 patienter med Enterobacter-bakteriæmi, var risikoen for emergent AmpC-medieret resistens med bredspektret cephalosporinbehandling 19 % - i overensstemmelse med det oprindelige fund fra Chow et al - og forblev en signifikant risikofaktor i en multivariat analyse ( RR = 2,3; 95 % CI 1,2-4,3). Der var dog ingen sammenhæng med emergent resistens og brugen af ​​piperacillin-tazobactam (RR 1,1; 95 % CI 0,4-2,7) eller andre BLBLI-kombinationer, selvom disse midler ikke blev brugt hyppigt. En senere undersøgelse, der analyserede 377 på hinanden følgende episoder af Enterobacter-bakteriæmi, den eneste faktor, der uafhængigt er forbundet med en reduktion i 30 dages dødelighed, var empirisk brug af piperacillin-tazobactam (OR 0,11; 95 % CI 0,01-0,99), selvom kun 13,1 % og 35,4 % af patienterne igen modtog dette middel som henholdsvis empirisk og definitiv terapi.

Konceptet om, at BLBLI'er skal undgås universelt for infektioner forårsaget af AmpC-producenter, selv når modtagelighed er bevist, er blevet sat spørgsmålstegn ved. Der er stor variation i klinisk praksis og laboratorierapportering på tværs af Australien og verden i denne henseende. At demonstrere i et veldesignet klinisk forsøg, at brugen af ​​piperacillin-tazobactam til alvorlige infektioner forårsaget af ESCPM-organismer ikke er ringere end etablerede muligheder såsom carbapenemer, ville vise sig at være uvurderlig for antimikrobielle forvaltningsprogrammer, der sigter mod at begrænse brugen af ​​carbapenem eller quinolon.

Vi har stadig relativt få kliniske undersøgelser til at hjælpe med at vejlede terapeutiske beslutninger for infektioner forårsaget af AmpC-producenter, og ingen randomiserede kontrollerede forsøg, der specifikt undersøger dette spørgsmål. Blodbaneinfektioner forårsaget af sådanne bakterier er relativt almindelige og kan drive brugen af ​​bredspektret antibiotikabrug. I betragtning af den alarmerende fremkomst af bakteriel resistens over for 'sidste linje' antibiotika såsom carbapenemer, har vi et presserende behov for veldesignede undersøgelser til at vejlede terapeutiske beslutninger på dette område.

Både meropenem og piperacillin-tazobactam er antibiotika, der har været meget udbredt i klinisk praksis i mange år. De har dokumenteret effektivitet i en lang række infektiøse syndromer, herunder svær sepsis, febril neutropeni, ventilator-associeret lungebetændelse og intra-abdominal sepsis. Begge midler er godkendt til behandling af alvorlige infektioner og er tilgængelige til rutinemæssig klinisk brug i generisk form.