Ensayo de meropenem versus piperacilina-tazobactam sobre mortalidad y respuesta clínica (MERINO II)

La resistencia a los antibióticos es un problema de inmensa importancia para la salud pública. Los antibióticos efectivos son esenciales para intervenciones terapéuticas complejas como la medicina de trasplantes, cuidados intensivos o cirugía mayor. Se estima que al menos 2 millones de personas adquieren infecciones con bacterias que son resistentes a la terapia estándar cada año en los Estados Unidos, con al menos 23 000 muertes directamente atribuibles a la infección. Con pocos agentes antibacterianos nuevos en etapa avanzada de desarrollo, ha sido necesario considerar el uso de agentes genéricos existentes en un enfoque más específico. Esto podría incluir revisar las opciones terapéuticas que anteriormente se consideraban inferiores.

Las infecciones del torrente sanguíneo causadas por bacterias Gram negativas se encuentran comúnmente en la práctica clínica y pueden estar asociadas con altas tasas de mortalidad. Los resultados pueden depender de la administración oportuna de los antibióticos apropiados, especialmente en el shock séptico. Por lo tanto, las bacterias que poseen mecanismos de resistencia a los antibióticos de uso común son motivo de gran preocupación y pueden contribuir a una mayor mortalidad.

Durante los últimos 25 años, han predominado dos opciones de antibióticos para el tratamiento intravenoso de estas infecciones. Son combinaciones de antibióticos betalactámicos con inhibidores de betalactamasas (como piperacilina/tazobactam) y cefalosporinas de tercera generación, como ceftriaxona. Sin embargo, algunos organismos Gram negativos comúnmente encontrados poseen enzimas beta-lactamasas codificadas cromosómicamente, conocidas como beta-lactamasas AmpC, que pueden hidrolizar cefalosporinas de tercera generación. La expresión de AmpC puede ser inducible después de la exposición a betalactámicos en algunas Enterobacteriaceae por la pérdida de los efectos inhibidores de los elementos reguladores que controlan la transcripción génica. Además, dicha expresión génica inducible puede volverse "desreprimida" constitutivamente por la pérdida mutacional de genes reguladores ampD o ampR, lo que lleva a altos niveles de producción de AmpC y un fenotipo que demuestra resistencia in vitro a la mayoría de los betalactámicos y betalactámicos. /combinación de inhibidores de la betalactamasa (BLBLI), excepto cefepima o carbapenémicos. Tales variantes suelen estar presentes en niveles bajos (p. ej., entre 10-5 y 10-7 de la población bacteriana total), pero pueden seleccionarse rápidamente durante la terapia con antibióticos.

Como resultado, las bacterias productoras de AmpC presentan problemas particulares para el informe y el tratamiento de la susceptibilidad a los antibióticos. Es posible que la susceptibilidad in vitro no se correlacione con la eficacia clínica, ya que puede surgir resistencia a los antibióticos betalactámicos mediante la selección de variantes que expresan altos niveles de AmpC. Esto se ha descrito mejor en el contexto de la bacteriemia por Enterobacter y la terapia con cefalosporinas de tercera generación (3GC). En un estudio histórico de Chow et al. en 1991, se examinaron prospectivamente 129 pacientes con bacteriemia por Enterobacter. El uso previo de cefalosporinas predijo una mayor probabilidad de identificar un aislado resistente a múltiples fármacos en el hemocultivo inicial, lo que se asoció con una mayor mortalidad posterior. Además, la aparición de resistencia a las cefalosporinas se desarrolló durante el tratamiento en 6 (19%) de 31 episodios de bacteriemia tratados con cefalosporinas. Vale la pena señalar que este fenómeno no se observó en el pequeño número de pacientes tratados con piperacilina en este estudio, y que muchos de los aislamientos de Enterobacter ahora se informarían como no sensibles a los 3GC de acuerdo con los puntos de corte actuales. Varias otras bacterias Gram-negativas contienen tales genes de beta-lactamasa inducibles con la capacidad de desrepresión. Han sido etiquetados informalmente como el grupo 'ESCPM' y se describen de forma variable como compuestos por Enterobacter spp. (especialmente E. cloacae y E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. y Morganella morganii.

Los estudios clínicos han demostrado un riesgo variable de que ocurra dicha resistencia emergente y falla clínica con la terapia con betalactámicos, particularmente con 3GC, pero cuando ocurre, se ha asociado con una mayor mortalidad y costos relacionados con la atención médica. Como resultado, los 3GC generalmente no se recomiendan como terapia para los productores de AmpC, incluso cuando son susceptibles in vitro.

Aunque pocos estudios clínicos han abordado directamente esta pregunta, los carbapenémicos a menudo se consideran una terapia óptima para infecciones graves causadas por productores de AmpC como Enterobacter, Serratia o Citrobacter spp. Sin embargo, el uso generalizado de carbapenémicos puede causar una presión de selección que conduce a organismos resistentes a los carbapenémicos, lo que limita aún más las opciones terapéuticas a los antibióticos de "última línea" como la colistina o la tigeciclina. Por lo tanto, existe la necesidad de establecer la eficacia de las alternativas disponibles de forma genérica a los carbapenémicos para infecciones graves causadas por bacterias con tales mecanismos de resistencia mediados por AmpC.

Las infecciones causadas por organismos ESCPM también pueden tratarse con agentes como quinolonas, aminoglucósidos, trimetoprima-sulfametoxazol o cefepima, cuando se prueba la susceptibilidad. Sin embargo, estos tienen algunas limitaciones en términos de toxicidad (aminoglucósidos), datos de eficacia contemporáneos limitados, así como el perfil de efectos adversos (trimetoprima-sulfametoxazol) o presión selectiva para otros organismos multirresistentes o C. difficile (quinolonas). Un metanálisis controvertido ha puesto en duda la seguridad y la eficacia de la cefepima, aunque se ha debatido la importancia de este hallazgo. Los agentes combinados de betalactámicos/inhibidores de betalactamasas (BLBLI), como piperacilina/tazobactam, tienen una función incierta en este contexto, pero con frecuencia se evitan por preocupaciones relacionadas con el desarrollo de resistencia mediada por AmpC. Sin embargo, piperacilina-tazobactam, a diferencia de los BLBLI que contienen clavulanato, muestra cierto grado de sinergia contra los aislados desreprimidos de AmpC. In vitro y en modelos animales, la piperacilina-tazobactam parece menos capaz que las cefalosporinas para seleccionar mutantes de Enterobacter resistentes. Tazobactam también es un inductor menos potente de la expresión de AmpC que el clavulanato. Además, diferentes especies de 'ESCPM' muestran grados variables de producción de AmpC; por ejemplo, las cepas Serratia, Providencia y Morganella desreprimidas expresan niveles de AmpC aproximadamente 10 veces por debajo de algunos Enterobacter o Citrobacter desreprimidos. También vale la pena señalar que la piperacilina-tazobactam retiene la actividad contra M. morganii incluso cuando expresa altos niveles de su enzima AmpC. Por lo tanto, puede ser engañoso considerar a los organismos 'ESCPM' como un grupo homogéneo en este sentido.

El riesgo de falla terapéutica por el uso de BLBLI para organismos ESCPM que resultan susceptibles se ha estudiado poco directamente en estudios clínicos prospectivos. Los estudios retrospectivos sugerirían que el riesgo puede ser relativamente bajo o incluso estar asociado con un mejor resultado. En un estudio en el que se examinaron 477 pacientes con bacteriemia por Enterobacter, el riesgo de resistencia emergente mediada por AmpC con el tratamiento con cefalosporinas de amplio espectro fue del 19 %, en concordancia con el hallazgo original de Chow et al., y siguió siendo un factor de riesgo significativo en un análisis multivariante ( RR = 2,3; IC 95% 1,2-4,3). Sin embargo, no hubo asociación con la resistencia emergente y el uso de piperacilina-tazobactam (RR 1,1; IC 95% 0,4-2,7) u otras combinaciones de BLBLI, aunque estos agentes no se utilizaron con frecuencia. En un estudio posterior que analizó 377 episodios consecutivos de bacteriemia por Enterobacter, el único factor asociado de forma independiente con una reducción de la mortalidad a los 30 días fue el uso empírico de piperacilina-tazobactam (OR 0,11; IC 95% 0,01-0,99), aunque nuevamente solo el 13,1% y el 35,4% de los pacientes recibieron este agente como terapia empírica y definitiva respectivamente.

Se ha cuestionado el concepto de que los BLBLI deben evitarse universalmente para infecciones causadas por productores de AmpC, incluso cuando se prueba la susceptibilidad. Existe una gran variación en la práctica clínica y los informes de laboratorio en Australia y el mundo a este respecto. Demostrar, en un ensayo clínico bien diseñado, que el uso de piperacilina-tazobactam para infecciones graves causadas por organismos ESCPM no es inferior a las opciones establecidas, como los carbapenems, resultaría invaluable para los programas de administración antimicrobiana que apuntan a restringir el uso de carbapenem o quinolonas.

Todavía tenemos relativamente pocos estudios clínicos para ayudar a guiar las decisiones terapéuticas para las infecciones causadas por los productores de AmpC, y no hay ensayos controlados aleatorios que examinen específicamente esta cuestión. Las infecciones del torrente sanguíneo causadas por tales bacterias son relativamente comunes y pueden impulsar el uso de antibióticos de amplio espectro. Dada la alarmante aparición de resistencia bacteriana a los antibióticos de "última línea" como los carbapenémicos, necesitamos con urgencia estudios bien diseñados para guiar las decisiones terapéuticas en esta área.

Tanto el meropenem como la piperacilina-tazobactam son antibióticos que se han utilizado ampliamente en la práctica clínica durante muchos años. Han demostrado su eficacia en una amplia gama de síndromes infecciosos, incluida la sepsis grave, la neutropenia febril, la neumonía asociada al ventilador y la sepsis intraabdominal. Ambos agentes tienen licencia para el tratamiento de infecciones graves y están disponibles para uso clínico de rutina en forma genérica.