Ensaio de Meropenem Versus Piperacilina-Tazobactam na Mortalidade e Resposta Clínica (MERINO II)

A resistência aos antibióticos é um problema de imensa importância para a saúde pública. Antibióticos eficazes são essenciais para intervenções terapêuticas complexas, como medicamentos para transplante, cuidados intensivos ou cirurgias de grande porte. Estima-se que pelo menos 2 milhões de pessoas adquiram infecções com bactérias resistentes à terapia padrão a cada ano nos Estados Unidos, com pelo menos 23.000 mortes diretamente atribuíveis à infecção. Com poucos novos agentes antibacterianos em estágio avançado de desenvolvimento, foi necessário considerar o uso de agentes genéricos existentes em uma abordagem mais direcionada. Isso pode incluir a revisão de opções terapêuticas que antes eram consideradas inferiores.

As infecções da corrente sanguínea causadas por bactérias Gram negativas são comumente encontradas na prática clínica e podem estar associadas a altas taxas de mortalidade. Os resultados podem depender da administração oportuna de antibióticos apropriados, especialmente no choque séptico. As bactérias que possuem mecanismos de resistência aos antibióticos comumente empregados são, portanto, de grande preocupação e podem contribuir para uma maior mortalidade.

Nos últimos 25 anos, duas opções de antibióticos predominaram para o tratamento intravenoso dessas infecções. São combinações de antibióticos beta-lactâmicos com inibidores de beta-lactamase (como piperacilina/tazobactam) e cefalosporinas de terceira geração, como ceftriaxona. No entanto, alguns organismos Gram negativos comumente encontrados possuem enzimas beta-lactamase codificadas cromossomicamente, conhecidas como beta-lactamases AmpC, que podem hidrolisar cefalosporinas de 3ª geração. A expressão de AmpC pode ser induzida após exposição a beta-lactâmicos em algumas Enterobacteriaceae pela perda de efeitos inibitórios de elementos reguladores que controlam a transcrição gênica. Além disso, essa expressão gênica induzível pode se tornar constitutivamente "desreprimida" pela perda mutacional dos genes reguladores ampD ou ampR, levando a altos níveis de produção de AmpC e um fenótipo que demonstra resistência in vitro à maioria dos beta-lactâmicos e beta-lactâmicos /agentes combinados inibidores de beta-lactamase (BLBLI), exceto cefepima ou carbapenêmicos. Essas variantes geralmente estão presentes em níveis baixos (por exemplo, entre 10-5 a 10-7 da população bacteriana total), mas podem ser rapidamente selecionadas durante a antibioticoterapia.

Como resultado, bactérias produtoras de AmpC apresentam problemas particulares para relatórios e tratamento de suscetibilidade a antibióticos. A suscetibilidade in vitro pode não se correlacionar com a eficácia clínica, pois a resistência aos antibióticos beta-lactâmicos pode surgir pela seleção de variantes que expressam altos níveis de AmpC. Isso foi melhor descrito no contexto da bacteremia por Enterobacter e terapia com cefalosporinas de 3ª geração (3GCs). Em um estudo de referência por Chow et al. em 1991, 129 pacientes com bacteremia por Enterobacter foram examinados prospectivamente. O uso prévio de cefalosporina previu uma maior probabilidade de identificar um isolado multirresistente na hemocultura inicial, o que foi associado a uma maior mortalidade subsequente. Além disso, o aparecimento de resistência às cefalosporinas desenvolveu-se durante o tratamento em 6 (19%) dos 31 episódios bacteriémicos tratados com cefalosporinas. Vale a pena notar que esse fenômeno não foi observado no pequeno número de pacientes tratados com piperacilina neste estudo, e que muitos dos isolados de Enterobacter agora seriam relatados como não suscetíveis a 3GCs de acordo com os pontos de corte atuais. Várias outras bactérias Gram-negativas contêm tais genes de beta-lactamase induzíveis com a capacidade de desrepressão. Eles foram rotulados informalmente como o grupo 'ESCPM' e são descritos de forma variável como compreendendo Enterobacter spp. (especialmente E. cloacae e E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. e Morganella morganii.

Estudos clínicos mostraram um risco variável de resistência emergente e falha clínica ocorrendo com terapia beta-lactâmica, particularmente 3GCs, mas quando ocorre, tem sido associado a maior mortalidade e custos relacionados à saúde. Como resultado, os 3GCs geralmente não são recomendados como terapia para produtores de AmpC, mesmo quando suscetíveis in vitro.

Embora poucos estudos clínicos tenham abordado diretamente essa questão, os carbapenêmicos são frequentemente considerados a terapia ideal para infecções graves causadas por produtores de AmpC, como Enterobacter, Serratia ou Citrobacter spp. No entanto, o uso generalizado de carbapenêmicos pode causar pressão de seleção levando a organismos resistentes a carbapenêmicos, limitando ainda mais as opções terapêuticas para antibióticos de "última linha", como colistina ou tigeciclina. Existe, portanto, a necessidade de estabelecer a eficácia de alternativas genericamente disponíveis aos carbapenêmicos para infecções graves causadas por bactérias com tais mecanismos de resistência mediados por AmpC.

As infecções causadas por organismos ESCPM também podem ser tratadas com agentes como quinolonas, aminoglicosídeos, trimetoprima-sulfametoxazol ou cefepima, quando a suscetibilidade é comprovada. No entanto, estes têm algumas limitações em termos de toxicidade (aminoglicosídeos), dados limitados de eficácia contemporânea, bem como o perfil de efeitos adversos (trimetoprima-sulfametoxazol) ou pressão seletiva para outros organismos multirresistentes ou C. difficile (quinolonas). Uma meta-análise controversa lançou dúvidas sobre a segurança e eficácia da cefepima, embora a importância desse achado tenha sido debatida. Agentes combinados beta-lactâmicos/inibidores de beta-lactamase (BLBLI), como piperacilina/tazobactam, têm um papel incerto neste contexto, mas são frequentemente evitados devido a preocupações relacionadas ao desenvolvimento de resistência mediada por AmpC. No entanto, piperacilina-tazobactam, ao contrário dos BLBLIs contendo clavulanato, mostra algum grau de sinergia contra isolados AmpC desreprimidos. In vitro e em modelos animais, a piperacilina-tazobactam parece menos capaz do que as cefalosporinas de selecionar mutantes de Enterobacter resistentes. O tazobactam também é um indutor menos potente da expressão de AmpC do que o clavulanato. Além disso, diferentes espécies de 'ESCPM' exibem graus variáveis ​​de produção de AmpC; por exemplo, cepas desreprimidas de Serratia, Providencia e Morganella expressam níveis de AmpC aproximadamente 10 vezes abaixo de algumas Enterobacter ou Citrobacter desreprimidas. Também é importante notar que piperacilina-tazobactam retém atividade contra M. morganii mesmo quando expressa altos níveis de sua enzima AmpC. Portanto, pode ser enganoso considerar os organismos 'ESCPM' como um grupo homogêneo a esse respeito.

O risco de falha terapêutica do uso de BLBLIs para organismos ESCPM com teste suscetível foi pouco estudado diretamente em estudos clínicos prospectivos. Estudos retrospectivos sugeririam que o risco pode ser relativamente baixo ou mesmo associado a um melhor resultado. Em um estudo que examinou 477 pacientes com bacteremia por Enterobacter, o risco de resistência emergente mediada por AmpC com terapia de cefalosporina de amplo espectro foi de 19% - em concordância com o achado original de Chow et al - e permaneceu um fator de risco significativo em uma análise multivariada ( RR = 2,3; IC 95% 1,2-4,3). No entanto, não houve associação com resistência emergente e uso de piperacilina-tazobactam (RR 1,1; IC 95% 0,4-2,7) ou outras combinações de BLBLI, embora esses agentes não tenham sido usados ​​com frequência. Um estudo posterior analisando 377 episódios consecutivos de bacteremia por Enterobacter, o único fator independentemente associado a uma redução na mortalidade em 30 dias foi o uso empírico de piperacilina-tazobactam (OR 0,11; IC 95% 0,01-0,99), embora novamente apenas 13,1% e 35,4% dos pacientes tenham recebido esse agente como terapia empírica e definitiva, respectivamente.

O conceito de que os BLBLIs devem ser universalmente evitados para infecções causadas por produtores de AmpC, mesmo quando a suscetibilidade é comprovada, tem sido questionado. Há uma grande variação na prática clínica e nos relatórios laboratoriais na Austrália e no mundo a esse respeito. Demonstrar, em um ensaio clínico bem desenhado, que o uso de piperacilina-tazobactam para infecções graves causadas por organismos ESCPM não é inferior a opções estabelecidas, como carbapenêmicos, seria inestimável para programas de administração antimicrobiana com o objetivo de restringir o uso de carbapenêmicos ou quinolonas.

Ainda temos relativamente poucos estudos clínicos para ajudar a orientar as decisões terapêuticas para infecções causadas por produtores de AmpC, e nenhum ensaio randomizado controlado examinando especificamente esta questão. As infecções da corrente sanguínea causadas por essas bactérias são relativamente comuns e podem levar ao uso de antibióticos de amplo espectro. Dado o surgimento alarmante de resistência bacteriana a antibióticos de 'última linha', como os carbapenêmicos, precisamos urgentemente de estudos bem planejados para orientar as decisões terapêuticas nessa área.

Tanto o meropenem quanto a piperacilina-tazobactam são antibióticos amplamente utilizados na prática clínica há muitos anos. Eles têm eficácia comprovada em uma ampla gama de síndromes infecciosas, incluindo sepse grave, neutropenia febril, pneumonia associada ao ventilador e sepse intra-abdominal. Ambos os agentes são licenciados para o tratamento de infecções graves e estão disponíveis para uso clínico de rotina na forma genérica.