Próba Meropenem Versus Piperacillin-Tazobactam na śmiertelność i odpowiedź kliniczną (MERINO II)

Oporność na antybiotyki jest problemem o ogromnym znaczeniu dla zdrowia publicznego. Skuteczne antybiotyki są niezbędne w złożonych interwencjach terapeutycznych, takich jak medycyna transplantacyjna, intensywna opieka lub poważna operacja. Szacuje się, że co roku w Stanach Zjednoczonych co najmniej 2 miliony ludzi zaraża się bakteriami opornymi na standardowe leczenie, a co najmniej 23 000 zgonów można bezpośrednio przypisać infekcji. Przy niewielkiej liczbie nowych środków przeciwbakteryjnych w późnym stadium rozwoju konieczne było rozważenie zastosowania istniejących środków generycznych w bardziej ukierunkowanym podejściu. Może to obejmować ponowne rozważenie opcji terapeutycznych, które wcześniej uważano za gorsze.

Zakażenia krwi wywołane przez bakterie Gram-ujemne są powszechnie spotykane w praktyce klinicznej i mogą wiązać się z wysokimi wskaźnikami śmiertelności. Wyniki mogą zależeć od terminowego podania odpowiednich antybiotyków, zwłaszcza we wstrząsie septycznym. Bakterie, które posiadają mechanizmy oporności na powszechnie stosowane antybiotyki, budzą zatem duże obawy i mogą przyczyniać się do dalszej śmiertelności.

W ciągu ostatnich 25 lat w dożylnym leczeniu tych zakażeń dominowały dwa rodzaje antybiotyków. Są to połączenia antybiotyków beta-laktamowych z inhibitorami beta-laktamazy (takimi jak piperacylina/tazobaktam) oraz cefalosporynami trzeciej generacji, takimi jak ceftriakson. Jednak niektóre powszechnie spotykane organizmy Gram-ujemne posiadają kodowane chromosomalnie enzymy beta-laktamazy, znane jako beta-laktamazy AmpC, które mogą hydrolizować cefalosporyny trzeciej generacji. Ekspresja AmpC może być indukowana po ekspozycji na beta-laktam u niektórych Enterobacteriaceae przez utratę działania hamującego elementów regulatorowych, które kontrolują transkrypcję genów. Co więcej, taka indukowalna ekspresja genów może zostać konstytutywnie „de-represjonowana” przez mutacyjną utratę regulatorowych genów ampD lub ampR, prowadząc do wysokiego poziomu produkcji AmpC i fenotypu, który wykazuje oporność in vitro na większość beta-laktamów i beta-laktamów inhibitor beta-laktamazy (BLBLI), z wyjątkiem cefepimu i karbapenemów. Takie warianty są zwykle obecne na niskim poziomie (np. od 10-5 do 10-7 całkowitej populacji bakterii), ale mogą być szybko selekcjonowane podczas antybiotykoterapii.

W rezultacie bakterie wytwarzające AmpC stwarzają szczególne problemy w raportowaniu wrażliwości na antybiotyki i leczeniu. Wrażliwość in vitro może nie korelować ze skutecznością kliniczną, ponieważ oporność na antybiotyki beta-laktamowe może pojawić się w wyniku selekcji wariantów wykazujących wysoki poziom ekspresji AmpC. Zostało to najlepiej opisane w kontekście bakteriemii wywołanej przez Enterobacter i terapii cefalosporynami III generacji (3GC). W przełomowym badaniu przeprowadzonym przez Chow i in. w 1991 r. przebadano prospektywnie 129 pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Enterobacter. Wcześniejsze stosowanie cefalosporyn przewidywało większe prawdopodobieństwo zidentyfikowania izolatu wielolekoopornego na początkowym posiewie krwi, co wiązało się z wyższą późniejszą śmiertelnością. Ponadto pojawienie się oporności na cefalosporyny rozwinęło się podczas leczenia w 6 (19%) z 31 epizodów bakteriemii leczonych cefalosporynami. Warto zauważyć, że zjawisko to nie było obserwowane u niewielkiej liczby pacjentów leczonych piperacyliną w tym badaniu i że wiele izolatów Enterobacter byłoby obecnie zgłaszanych jako niewrażliwe na 3GC zgodnie z aktualnymi wartościami granicznymi. Kilka innych bakterii Gram-ujemnych zawiera takie indukowalne geny beta-laktamazy ze zdolnością do derepresji. Zostały one nieformalnie oznaczone jako grupa „ESCPM” i są różnie opisywane jako obejmujące Enterobacter spp. (zwłaszcza E. cloacae i E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. i Morganelli Morganii.

Badania kliniczne wykazały zmienne ryzyko takiej pojawiającej się oporności i niepowodzenia klinicznego występującego w przypadku terapii beta-laktamami, zwłaszcza 3GC, ale kiedy to nastąpi, wiąże się to z wyższą śmiertelnością i kosztami związanymi z opieką zdrowotną. W rezultacie 3GC zwykle nie są zalecane jako terapia dla producentów AmpC, nawet jeśli są podatne in vitro.

Chociaż niewiele badań klinicznych bezpośrednio odnosiło się do tej kwestii, karbapenemy są często uważane za optymalną terapię poważnych zakażeń wywołanych przez producentów AmpC, takich jak Enterobacter, Serratia lub Citrobacter spp. Jednak powszechne stosowanie karbapenemów może powodować presję selekcyjną prowadzącą do organizmów opornych na karbapenemy, co jeszcze bardziej ogranicza możliwości terapeutyczne do antybiotyków „ostatniej linii”, takich jak kolistyna lub tygecyklina. Istnieje zatem potrzeba ustalenia skuteczności ogólnie dostępnych alternatyw dla karbapenemów w przypadku poważnych zakażeń wywołanych przez bakterie z takimi mechanizmami oporności, w których pośredniczy AmpC.

Zakażenia wywołane przez organizmy ESCPM można również leczyć środkami, takimi jak chinolony, aminoglikozydy, trimetoprim-sulfametoksazol lub cefepim, gdy potwierdzono wrażliwość. Mają one jednak pewne ograniczenia pod względem toksyczności (aminoglikozydy), ograniczonych aktualnych danych dotyczących skuteczności, jak również profilu działań niepożądanych (trimetoprim-sulfametoksazol) lub presji selekcyjnej na inne organizmy wielooporne lub C. difficile (chinolony). Kontrowersyjna metaanaliza podała w wątpliwość bezpieczeństwo i skuteczność cefepimu, chociaż znaczenie tego odkrycia było przedmiotem dyskusji. Beta-laktam/inhibitor beta-laktamazy (BLBLI), takie jak piperacylina/tazobaktam, odgrywają w tym kontekście niepewną rolę, ale często ich unika się ze względu na obawy związane z rozwojem oporności, w której pośredniczy AmpC. Jednak piperacylina-tazobaktam, w przeciwieństwie do BLBLI zawierających klawulanian, wykazuje pewien stopień synergii z izolatami z derepresją AmpC. In vitro i na modelach zwierzęcych wydaje się, że piperacylina-tazobaktam ma mniejszą zdolność selekcji opornych mutantów Enterobacter niż cefalosporyny. Tazobaktam jest również słabszym induktorem ekspresji AmpC niż klawulanian. Ponadto różne gatunki „ESCPM” wykazują różne stopnie produkcji AmpC; na przykład derepresjonowane szczepy Serratia, Providencia i Morganella wykazują ekspresję AmpC na poziomie około 10-krotnie niższym od niektórych derepresjonowanych Enterobacter lub Citrobacter. Warto również zauważyć, że piperacylina-tazobaktam zachowuje aktywność przeciwko M. morganii nawet przy dużej ekspresji swojego enzymu AmpC. Uznanie organizmów „ESCPM” za jednorodną grupę pod tym względem może być zatem mylące.

Ryzyko niepowodzenia terapeutycznego wynikające ze stosowania BLBLI dla organizmów ESCPM, które są podatne na test, było mało badane bezpośrednio w prospektywnych badaniach klinicznych. Badania retrospektywne sugerowałyby, że ryzyko może być stosunkowo niskie lub nawet wiązać się z poprawą wyników. W badaniu obejmującym 477 pacjentów z bakteriemią Enterobacter ryzyko pojawienia się oporności zależnej od AmpC podczas leczenia cefalosporynami o szerokim spektrum działania wynosiło 19% – zgodnie z pierwotnym ustaleniem Chow i wsp. – i pozostało istotnym czynnikiem ryzyka w analizie wieloczynnikowej ( RR = 2,3; 95% CI 1,2-4,3). Nie stwierdzono jednak związku z pojawiającą się opornością i stosowaniem piperacyliny z tazobaktamem (RR 1,1; 95% CI 0,4-2,7) lub inne kombinacje BLBLI, chociaż środki te nie były często stosowane. W późniejszym badaniu analizującym 377 kolejnych epizodów bakteriemii Enterobacter, jedynym czynnikiem niezależnie związanym ze zmniejszeniem śmiertelności 30-dniowej było empiryczne zastosowanie piperacyliny-tazobaktamu (OR 0,11; 95% CI 0,01-0,99), chociaż ponownie tylko 13,1% i 35,4% pacjentów otrzymało ten środek odpowiednio jako terapię empiryczną i ostateczną.

Zakwestionowano koncepcję, że BLBLI należy powszechnie unikać w przypadku infekcji powodowanych przez producentów AmpC, nawet jeśli udowodniono podatność. Pod tym względem praktyka kliniczna i raporty laboratoryjne w Australii i na świecie są bardzo zróżnicowane. Wykazanie w dobrze zaprojektowanym badaniu klinicznym, że stosowanie piperacyliny z tazobaktamem w przypadku poważnych zakażeń wywołanych przez organizmy ESCPM nie jest gorsze od ustalonych opcji, takich jak karbapenemy, okazałoby się nieocenione dla programów zarządzania środkami przeciwdrobnoustrojowymi mającymi na celu ograniczenie stosowania karbapenemów lub chinolonów.

Nadal dysponujemy stosunkowo niewielką liczbą badań klinicznych, które mogłyby pomóc w podejmowaniu decyzji terapeutycznych w przypadku zakażeń wywołanych przez producentów AmpC, ani żadnych badań z randomizacją, które dotyczyłyby konkretnie tej kwestii. Infekcje krwi wywołane przez takie bakterie są stosunkowo powszechne i mogą prowadzić do stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania. Biorąc pod uwagę alarmujące pojawienie się oporności bakterii na antybiotyki „ostatniego rzutu”, takie jak karbapenemy, pilnie potrzebujemy dobrze zaprojektowanych badań, aby kierować decyzjami terapeutycznymi w tej dziedzinie.

Zarówno meropenem, jak i piperacylina-tazobaktam są antybiotykami szeroko stosowanymi w praktyce klinicznej od wielu lat. Udowodniono ich skuteczność w szerokim zakresie zespołów zakaźnych, w tym ciężkiej posocznicy, gorączki neutropenicznej, respiratorowego zapalenia płuc i posocznicy wewnątrzbrzusznej. Oba środki są zarejestrowane do leczenia poważnych infekcji i są dostępne do rutynowego użytku klinicznego w formie generycznej.