Utprøving av Meropenem versus Piperacillin-Tazobactam på dødelighet og klinisk respons (MERINO II)

Antibiotikaresistens er et problem av enorm betydning for folkehelsen. Effektive antibiotika er avgjørende for komplekse terapeutiske intervensjoner som transplantasjonsmedisin, kritisk behandling eller større operasjoner. Det er anslått at minst 2 millioner mennesker får infeksjoner med bakterier som er resistente mot standardbehandling hvert år i USA, med minst 23 000 dødsfall som direkte kan tilskrives infeksjonen. Med få nye antibakterielle midler i sen utviklingsfase, har det vært nødvendig å vurdere å bruke eksisterende generiske midler i en mer målrettet tilnærming. Dette kan inkludere gjensyn med terapeutiske alternativer som tidligere har blitt ansett som dårligere.

Blodstrømsinfeksjoner forårsaket av gramnegative bakterier er ofte påtruffet i klinisk praksis og kan være assosiert med høy dødelighet. Resultatene kan være avhengig av rettidig administrering av passende antibiotika, spesielt ved septisk sjokk. Bakterier som har resistensmekanismer mot vanlig brukte antibiotika er derfor av stor bekymring og kan bidra til ytterligere dødelighet.

I løpet av de siste 25 årene har to antibiotikavalg dominert for intravenøs behandling av disse infeksjonene. Dette er kombinasjoner av betalaktamantibiotika med beta-laktamasehemmere (som piperacillin/tazobactam) og tredje generasjons cefalosporiner, som ceftriakson. Noen ofte påtruffet gramnegative organismer har imidlertid kromosomalt kodede beta-laktamase-enzymer, kjent som AmpC beta-laktamaser, som kan hydrolysere 3. generasjons cefalosporiner. Ekspresjon av AmpC kan induseres etter beta-laktameksponering i noen Enterobacteriaceae ved tap av hemmende effekter fra regulatoriske elementer som kontrollerer gentranskripsjon. Videre kan slik induserbar genuttrykk bli konstitutivt "de-undertrykt" ved mutasjonstap av regulatoriske ampD- eller ampR-gener, noe som fører til høye nivåer av AmpC-produksjon og en fenotype som viser in vitro-resistens mot de fleste betalaktamer og betalaktamer. /beta-laktamasehemmere (BLBLI) kombinasjonsmidler, unntatt cefepim eller karbapenemer. Slike varianter er vanligvis tilstede i lave nivåer (f.eks. mellom 10-5 og 10-7 av den totale bakteriepopulasjonen), men kan raskt selekteres for under antibiotikabehandling.

Som et resultat presenterer AmpC-produserende bakterier spesielle problemer for rapportering og behandling av antibiotikafølsomhet. In vitro-følsomhet korrelerer kanskje ikke med klinisk effekt, da resistens mot betalaktamantibiotika kan oppstå ved valg av varianter som uttrykker høye nivåer av AmpC. Dette er best beskrevet i sammenheng med Enterobacter bakteriemi og terapi med 3. generasjons cefalosporiner (3GC). I en landemerkestudie av Chow et al. i 1991 ble 129 pasienter med Enterobacter bakteriemi prospektivt undersøkt. Tidligere bruk av cefalosporin spådde en større sannsynlighet for å identifisere et multiresistent isolat ved initial blodkultur, som var assosiert med høyere påfølgende dødelighet. Videre utviklet resistens mot cefalosporiner under behandling i 6 (19 %) av 31 bakteriemiske episoder behandlet med cefalosporiner. Det er verdt å merke seg at dette fenomenet ikke ble sett hos det lille antallet pasienter som ble behandlet med piperacillin i denne studien, og at mange av Enterobacter-isolatene nå vil bli rapportert som ikke-mottakelige for 3GC i henhold til gjeldende bruddpunkter. Flere andre gramnegative bakterier inneholder slike induserbare beta-laktamasegener med kapasitet til de-represjon. De har blitt uformelt merket 'ESCPM'-gruppen, og beskrives varierende som omfattende Enterobacter spp. (spesielt E. cloacae og E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. og Morganella morganii.

Kliniske studier har vist en variabel risiko for at slik fremvoksende resistens og klinisk svikt oppstår ved beta-laktambehandling, spesielt 3GC, men når det oppstår har det vært assosiert med høyere dødelighet og helserelaterte kostnader. Som et resultat er 3GC vanligvis ikke anbefalt som terapi for AmpC-produsenter, selv når de er følsomme in vitro.

Selv om få kliniske studier har direkte adressert dette spørsmålet, anses karbapenemer ofte som optimal terapi for alvorlige infeksjoner forårsaket av AmpC-produsenter som Enterobacter, Serratia eller Citrobacter spp. Likevel kan utbredt bruk av karbapenem forårsake seleksjonspress som fører til karbapenem-resistente organismer, og dermed begrense terapeutiske alternativer ytterligere til "sistelinje" antibiotika som kolistin eller tigecyklin. Det er derfor et behov for å etablere effektiviteten til generisk tilgjengelige alternativer til karbapenemer for alvorlige infeksjoner forårsaket av bakterier med slike AmpC-mediert resistensmekanismer.

Infeksjoner forårsaket av ESCPM-organismer kan også behandles med midler som kinoloner, aminoglykosider, trimetoprim-sulfametoksazol eller cefepim, når mottakelighet er påvist. Disse har imidlertid noen begrensninger når det gjelder toksisitet (aminoglykosider), begrensede samtidige effektdata samt bivirkningsprofilen (trimetoprim-sulfametoksazol) eller selektivt trykk for andre multiresistente organismer eller C. difficile (kinoloner). En kontroversiell metaanalyse har sådd tvil om sikkerheten og effekten av cefepim, selv om betydningen av dette funnet har vært diskutert. Beta-laktam/beta-laktamasehemmere (BLBLI) kombinasjonsmidler, som piperacillin/tazobactam, har en usikker rolle i denne sammenhengen, men unngås ofte på grunn av bekymringer knyttet til utvikling av AmpC-mediert resistens. Imidlertid viser piperacillin-tazobactam, i motsetning til klavulanatholdige BLBLI-er, en viss grad av synergi mot AmpC-de-undertrykte isolater. In vitro og i dyremodeller ser piperacillin-tazobactam ut til å være mindre i stand til enn cefalosporiner å selektere for resistente Enterobacter-mutanter. Tazobaktam er også en mindre potent induser av AmpC-ekspresjon enn klavulanat. Videre viser forskjellige 'ESCPM'-arter variable grader av AmpC-produksjon; for eksempel, de-undertrykte Serratia-, Providencia- og Morganella-stammer uttrykker nivåer av AmpC omtrent 10 ganger under noen de-undertrykte Enterobacter eller Citrobacter. Det er også verdt å merke seg at piperacillin-tazobactam beholder aktivitet mot M. morganii selv når det uttrykker høye nivåer av AmpC-enzymet. Det kan derfor være misvisende å betrakte 'ESCPM'-organismer som en homogen gruppe i denne forbindelse.

Risikoen for terapeutisk svikt ved bruk av BLBLI-er for ESCPM-organismer som tester følsomme er lite studert direkte i prospektive kliniske studier. Retrospektive studier tyder på at risikoen kan være relativt lav eller til og med assosiert med forbedret resultat. I en studie som undersøkte 477 pasienter med Enterobacter-bakteremi, var risikoen for emergent AmpC-mediert resistens med bredspektret cefalosporinbehandling 19 % - i samsvar med det opprinnelige funnet til Chow et al - og forble en signifikant risikofaktor i en multivariat analyse ( RR = 2,3; 95 % KI 1,2-4,3). Det var imidlertid ingen sammenheng med emergent resistens og bruk av piperacillin-tazobactam (RR 1,1; 95 % KI 0,4-2,7) eller andre BLBLI-kombinasjoner, selv om disse midlene ikke ble ofte brukt. En senere studie som analyserte 377 påfølgende episoder av Enterobacter bakteriemi, den eneste faktoren uavhengig assosiert med en reduksjon i 30 dagers dødelighet var empirisk bruk av piperacillin-tazobactam (OR 0,11; 95 % KI 0,01-0,99), selv om igjen bare 13,1 % og 35,4 % av pasientene mottok dette middelet som henholdsvis empirisk og definitiv terapi.

Konseptet om at BLBLI-er skal unngås universelt for infeksjoner forårsaket av AmpC-produsenter, selv når mottakelighet er bevist, har blitt stilt spørsmål ved. Det er stor variasjon i klinisk praksis og laboratorierapportering over hele Australia og verden i denne forbindelse. Å demonstrere, i en veldesignet klinisk studie, at bruken av piperacillin-tazobactam for alvorlige infeksjoner forårsaket av ESCPM-organismer ikke er dårligere enn etablerte alternativer som karbapenemer, vil vise seg å være uvurderlig for antimikrobielle forvaltningsprogrammer som tar sikte på å begrense bruken av karbapenem eller kinolon.

Vi har fortsatt relativt få kliniske studier for å veilede terapeutiske beslutninger for infeksjoner forårsaket av AmpC-produsenter, og ingen randomiserte kontrollerte studier som spesifikt undersøker dette spørsmålet. Blodbaneinfeksjoner forårsaket av slike bakterier er relativt vanlige og kan drive bruken av bredspektret antibiotikabruk. Gitt den alarmerende fremveksten av bakteriell resistens mot "siste-linje" antibiotika som karbapenemer, krever vi raskt godt utformede studier for å veilede terapeutiske beslutninger på dette området.

Både meropenem og piperacillin-tazobactam er antibiotika som har vært mye brukt i klinisk praksis i mange år. De har bevist effekt ved et bredt spekter av smittsomme syndromer, inkludert alvorlig sepsis, febril nøytropeni, ventilatorassosiert lungebetennelse og intraabdominal sepsis. Begge midlene er lisensiert for behandling av alvorlige infeksjoner og er tilgjengelige for rutinemessig klinisk bruk i generisk form.