Испытание меропенема по сравнению с пиперациллином-тазобактамом на смертность и клинический ответ (MERINO II)

Устойчивость к антибиотикам представляет собой проблему огромной важности для общественного здравоохранения. Эффективные антибиотики необходимы для сложных терапевтических вмешательств, таких как трансплантология, реанимация или обширная хирургия. Подсчитано, что не менее 2 миллионов человек ежегодно заражаются бактериями, устойчивыми к стандартной терапии, в Соединенных Штатах, при этом не менее 23 000 случаев смерти непосредственно связаны с этой инфекцией. В связи с тем, что на поздних стадиях разработки находится мало новых антибактериальных препаратов, необходимо рассмотреть вопрос об использовании существующих непатентованных препаратов в более целенаправленном подходе. Это может включать пересмотр терапевтических возможностей, которые ранее считались неполноценными.

Инфекции кровотока, вызванные грамотрицательными бактериями, часто встречаются в клинической практике и могут быть связаны с высокими показателями смертности. Исходы могут зависеть от своевременного назначения соответствующих антибиотиков, особенно при септическом шоке. Бактерии, которые обладают механизмами устойчивости к широко используемым антибиотикам, поэтому вызывают большую озабоченность и могут способствовать дальнейшей смертности.

За последние 25 лет для внутривенного лечения этих инфекций преобладали два варианта антибиотиков. Это комбинации бета-лактамных антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз (такими как пиперациллин/тазобактам) и цефалоспоринами третьего поколения, такими как цефтриаксон. Однако некоторые часто встречающиеся грамотрицательные микроорганизмы обладают ферментами бета-лактамаз, кодируемыми хромосомами, известными как бета-лактамазы AmpC, которые могут гидролизовать цефалоспорины 3-го поколения. Экспрессию AmpC можно индуцировать после воздействия бета-лактамов на некоторые виды Enterobacteriaceae за счет потери ингибирующего действия регуляторных элементов, контролирующих транскрипцию генов. Кроме того, такая индуцибельная экспрессия генов может стать конститутивно «дерепрессированной» из-за мутационной потери регуляторных генов ampD или ampR, что приводит к высоким уровням продукции AmpC и фенотипу, демонстрирующему устойчивость in vitro к большинству бета-лактамов и бета-лактамов. Комбинированные препараты с ингибиторами бета-лактамаз (BLBLI), за исключением цефепима или карбапенемов. Такие варианты обычно присутствуют в небольшом количестве (например, от 10-5 до 10-7 от общей бактериальной популяции), но их можно быстро отобрать во время антибактериальной терапии.

В результате бактерии, продуцирующие AmpC, представляют особую проблему для регистрации и лечения чувствительности к антибиотикам. Чувствительность in vitro может не коррелировать с клинической эффективностью, поскольку резистентность к бета-лактамным антибиотикам может возникнуть в результате отбора вариантов, экспрессирующих высокие уровни AmpC. Это лучше всего описано в контексте бактериемии Enterobacter и терапии цефалоспоринами 3-го поколения (3GCs). В знаменательном исследовании Chow et al. в 1991 г. проспективно обследовано 129 больных бактериемией Enterobacter. Предшествующее использование цефалоспоринов предсказывало большую вероятность выявления изолята с множественной лекарственной устойчивостью при исходной культуре крови, что было связано с более высокой последующей смертностью. Кроме того, появление резистентности к цефалоспоринам развилось во время лечения в 6 (19%) из 31 эпизода бактериемии, леченных цефалоспоринами. Стоит отметить, что это явление не наблюдалось у небольшого числа пациентов, получавших пиперациллин в этом исследовании, и что многие изоляты Enterobacter теперь будут считаться нечувствительными к 3GC в соответствии с текущими пограничными значениями. Некоторые другие грамотрицательные бактерии содержат такие индуцируемые гены бета-лактамаз, обладающие способностью к дерепрессии. Они были неофициально обозначены как группа «ESCPM» и по-разному описываются как включающие Enterobacter spp. (особенно E. cloacae и E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. и Морганелла моргании.

Клинические исследования показали переменный риск такой возникающей резистентности и клинической неудачи, возникающей при терапии бета-лактамами, особенно 3GC, но когда это происходит, это связано с более высокой смертностью и затратами на здравоохранение. В результате 3GC обычно не рекомендуются в качестве терапии для AmpC-продуцентов, даже если они чувствительны in vitro.

Хотя несколько клинических исследований непосредственно касались этого вопроса, карбапенемы часто считаются оптимальной терапией серьезных инфекций, вызванных продуцентами AmpC, такими как Enterobacter, Serratia или Citrobacter spp. Тем не менее широкое использование карбапенемов может вызвать давление отбора, ведущее к появлению устойчивых к карбапенемам организмов, что еще больше ограничивает терапевтические возможности антибиотиками «последней линии», такими как колистин или тигециклин. Таким образом, существует необходимость в установлении эффективности общедоступных альтернатив карбапенемам при серьезных инфекциях, вызванных бактериями с такими AmpC-опосредованными механизмами резистентности.

Инфекции, вызванные микроорганизмами ESCPM, также можно лечить с помощью таких агентов, как хинолоны, аминогликозиды, триметоприм-сульфаметоксазол или цефепим, если доказана чувствительность. Тем не менее, они имеют некоторые ограничения с точки зрения токсичности (аминогликозиды), ограниченных современных данных об эффективности, а также профиля побочных эффектов (триметоприм-сульфаметоксазол) или селективного давления на другие полирезистентные микроорганизмы или C. difficile (хинолоны). Спорный метаанализ поставил под сомнение безопасность и эффективность цефепима, хотя значимость этого открытия обсуждалась. Комбинированные препараты бета-лактам/ингибитор бета-лактамазы (BLBLI), такие как пиперациллин/тазобактам, играют неясную роль в этом контексте, но их часто избегают из-за опасений, связанных с развитием резистентности, опосредованной AmpC. Однако пиперациллин-тазобактам, в отличие от BLBLI, содержащих клавуланат, демонстрирует некоторую степень синергизма в отношении изолятов с дерепрессией AmpC. In vitro и на животных моделях пиперациллин-тазобактам оказался менее способным, чем цефалоспорины, отбирать резистентные мутанты Enterobacter. Тазобактам также является менее мощным индуктором экспрессии AmpC, чем клавуланат. Кроме того, разные виды «ESCPM» демонстрируют разную степень продукции AmpC; например, дерепрессированные штаммы Serratia, Providencia и Morganella экспрессируют уровни AmpC примерно в 10 раз ниже некоторых дерепрессированных Enterobacter или Citrobacter. Также стоит отметить, что пиперациллин-тазобактам сохраняет активность против M. morganii даже при экспрессии высоких уровней ее фермента AmpC. Поэтому может быть ошибочным рассматривать организмы «ESCPM» как гомогенную группу в этом отношении.

Риск терапевтической неудачи при использовании BLBLI для организмов ESCPM, которые тестируются на чувствительность, мало изучался непосредственно в проспективных клинических исследованиях. Ретроспективные исследования предполагают, что риск может быть относительно низким или даже связан с улучшением исхода. В исследовании с участием 477 пациентов с энтеробактериальной бактериемией риск развития резистентности, опосредованной AmpC, при терапии цефалоспоринами широкого спектра действия составил 19% — в соответствии с первоначальным выводом Chow et al. — и оставался значительным фактором риска в многомерном анализе. ОР = 2,3; 95% ДИ 1,2–4,3). Однако связи с возникновением резистентности и применением пиперациллин-тазобактама не было (ОР 1,1; 95% ДИ 0,4–2,7). или другие комбинации BLBLI, хотя эти агенты не использовались часто. В более позднем исследовании, анализирующем 377 последовательных эпизодов бактериемии Enterobacter, единственным фактором, независимо связанным со снижением 30-дневной смертности, было эмпирическое использование пиперациллин-тазобактама (ОШ 0,11; 95% ДИ 0,01–0,99). хотя снова только 13,1% и 35,4% пациентов получали этот препарат в качестве эмпирической и радикальной терапии соответственно.

Представление о том, что BLBLI следует повсеместно избегать при инфекциях, вызванных продуцентами AmpC, даже когда доказана восприимчивость, подвергается сомнению. В этом отношении существуют большие различия в клинической практике и лабораторных отчетах в Австралии и мире. Демонстрация в хорошо спланированном клиническом испытании того, что использование пиперациллин-тазобактама при серьезных инфекциях, вызванных микроорганизмами ESCPM, не уступает установленным вариантам, таким как карбапенемы, может оказаться неоценимым для программ управления противомикробными препаратами, направленных на ограничение использования карбапенемов или хинолонов.

У нас все еще есть относительно немного клинических исследований, которые помогли бы определить терапевтические решения для инфекций, вызванных AmpC-продуцентами, и нет рандомизированных контролируемых испытаний, специально посвященных этому вопросу. Инфекции кровотока, вызванные такими бактериями, относительно распространены и могут привести к использованию антибиотиков широкого спектра действия. Учитывая тревожное появление устойчивости бактерий к антибиотикам «последней линии», таким как карбапенемы, нам срочно нужны хорошо спланированные исследования для принятия терапевтических решений в этой области.

И меропенем, и пиперациллин-тазобактам являются антибиотиками, которые уже много лет широко используются в клинической практике. Они доказали свою эффективность при широком спектре инфекционных синдромов, включая тяжелый сепсис, фебрильную нейтропению, вентилятор-ассоциированную пневмонию и интраабдоминальный сепсис. Оба агента лицензированы для лечения серьезных инфекций и доступны для рутинного клинического применения в виде дженериков.