Prova di Meropenem Versus Piperacillin-Tazobactam su mortalità e risposta clinica (MERINO II)

La resistenza agli antibiotici è un problema di immenso significato per la salute pubblica. Antibiotici efficaci sono essenziali per interventi terapeutici complessi come la medicina dei trapianti, la terapia intensiva o la chirurgia maggiore. Si stima che almeno 2 milioni di persone contraggano infezioni da batteri resistenti alla terapia standard ogni anno negli Stati Uniti, con almeno 23.000 decessi direttamente attribuibili all'infezione. Con pochi nuovi agenti antibatterici in fase avanzata di sviluppo, è stato necessario prendere in considerazione l'utilizzo di agenti generici esistenti in un approccio più mirato. Ciò potrebbe includere la rivisitazione di opzioni terapeutiche che in precedenza erano state considerate inferiori.

Le infezioni del flusso sanguigno causate da batteri Gram-negativi sono comunemente riscontrate nella pratica clinica e possono essere associate ad alti tassi di mortalità. I risultati possono dipendere dalla somministrazione tempestiva di antibiotici appropriati, specialmente nello shock settico. I batteri che possiedono meccanismi di resistenza agli antibiotici comunemente impiegati sono quindi motivo di grande preoccupazione e possono contribuire a un'ulteriore mortalità.

Negli ultimi 25 anni, due scelte antibiotiche hanno prevalso per la gestione endovenosa di queste infezioni. Si tratta di combinazioni di antibiotici beta-lattamici con inibitori delle beta-lattamasi (come piperacillina/tazobactam) e cefalosporine di terza generazione, come ceftriaxone. Tuttavia, alcuni organismi Gram negativi comunemente riscontrati possiedono enzimi beta-lattamasi codificati cromosomicamente, noti come beta-lattamasi AmpC, che possono idrolizzare le cefalosporine di terza generazione. L'espressione di AmpC può essere inducibile in seguito all'esposizione al beta-lattamico in alcune Enterobacteriaceae dalla perdita di effetti inibitori da elementi regolatori che controllano la trascrizione genica. Inoltre, tale espressione genica inducibile può diventare costitutivamente "de-repressa" dalla perdita mutazionale dei geni regolatori ampD o ampR, portando ad alti livelli di produzione di AmpC e un fenotipo che dimostra resistenza in vitro alla maggior parte dei beta-lattamici e beta-lattamici /inibitore della beta-lattamasi (BLBLI), ad eccezione di cefepima o carbapenemi. Tali varianti sono generalmente presenti a bassi livelli (ad esempio tra 10-5 e 10-7 della popolazione batterica totale) ma possono essere rapidamente selezionate durante la terapia antibiotica.

Di conseguenza, i batteri produttori di AmpC presentano problemi particolari per la segnalazione e il trattamento della suscettibilità agli antibiotici. La sensibilità in vitro potrebbe non essere correlata all'efficacia clinica poiché la resistenza agli antibiotici beta-lattamici può emergere dalla selezione di varianti che esprimono alti livelli di AmpC. Ciò è stato meglio descritto nel contesto della batteriemia da Enterobacter e della terapia con cefalosporine di terza generazione (3GC). In uno studio fondamentale di Chow et al. nel 1991 sono stati esaminati prospetticamente 129 pazienti con batteriemia da Enterobacter. L'uso precedente di cefalosporine prevedeva una maggiore probabilità di identificare un isolato resistente a più farmaci sull'emocoltura iniziale, che era associato a una mortalità successiva più elevata. Inoltre, la comparsa di resistenza alle cefalosporine si è sviluppata durante il trattamento in 6 (19%) dei 31 episodi batteriemici trattati con cefalosporine. Vale la pena notare che questo fenomeno non è stato osservato nel piccolo numero di pazienti trattati con piperacillina in questo studio e che molti degli isolati di Enterobacter sarebbero ora segnalati come non sensibili ai 3GC secondo i breakpoint attuali. Diversi altri batteri Gram-negativi contengono tali geni beta-lattamasi inducibili con la capacità di de-repressione. Sono stati etichettati in modo informale come gruppo "ESCPM" e sono variamente descritti come comprendenti Enterobacter spp. (soprattutto E. cloacae ed E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. e Morganella morganii.

Gli studi clinici hanno mostrato un rischio variabile di tale resistenza emergente e fallimento clinico che si verificano con la terapia beta-lattamica, in particolare 3GCs, ma quando si verifica è stato associato a una maggiore mortalità e costi sanitari. Di conseguenza, i 3GC di solito non sono raccomandati come terapia per i produttori di AmpC, anche se sensibili in vitro.

Sebbene pochi studi clinici abbiano affrontato direttamente questo problema, i carbapenemi sono spesso considerati una terapia ottimale per gravi infezioni causate da produttori di AmpC come Enterobacter, Serratia o Citrobacter spp. Tuttavia, l'uso diffuso di carbapenemi può causare una pressione selettiva che porta a organismi resistenti ai carbapenemi, limitando ulteriormente le opzioni terapeutiche agli antibiotici "di ultima linea" come la colistina o la tigeciclina. È pertanto necessario stabilire l'efficacia delle alternative ai carbapenemi disponibili genericamente per le infezioni gravi causate da batteri con tali meccanismi di resistenza mediati da AmpC.

Le infezioni causate da organismi ESCPM possono anche essere trattate con agenti come chinoloni, aminoglicosidi, trimetoprim-sulfametossazolo o cefepime, quando la sensibilità è dimostrata. Tuttavia, questi hanno alcune limitazioni in termini di tossicità (aminoglicosidi), limitati dati di efficacia contemporanea così come il profilo degli effetti avversi (trimetoprim-sulfametossazolo) o pressione selettiva per altri organismi multiresistenti o C. difficile (chinoloni). Una controversa meta-analisi ha messo in dubbio la sicurezza e l'efficacia di cefepime, sebbene il significato di questo risultato sia stato dibattuto. Gli agenti combinati beta-lattamici/inibitori della beta-lattamasi (BLBLI), come piperacillina/tazobactam, hanno un ruolo incerto in questo contesto, ma sono spesso evitati per preoccupazioni relative allo sviluppo della resistenza mediata da AmpC. Tuttavia, piperacillina-tazobactam, a differenza dei BLBLI contenenti clavulanato, mostra un certo grado di sinergia contro gli isolati de-repressi di AmpC. In vitro e in modelli animali, piperacillina-tazobactam sembra meno capace delle cefalosporine di selezionare mutanti Enterobacter resistenti. Il tazobactam è anche un induttore meno potente dell'espressione di AmpC rispetto al clavulanato. Inoltre, diverse specie di "ESCPM" mostrano livelli variabili di produzione di AmpC; per esempio, i ceppi de-repressi di Serratia, Providencia e Morganella esprimono livelli di AmpC circa 10 volte inferiori ad alcuni Enterobacter o Citrobacter de-repressi. Vale anche la pena notare che piperacillina-tazobactam mantiene l'attività contro M. morganii anche quando esprime alti livelli del suo enzima AmpC. Può quindi essere fuorviante considerare gli organismi "ESCPM" come un gruppo omogeneo a questo proposito.

Il rischio di fallimento terapeutico derivante dall'uso di BLBLI per organismi ESCPM che risultano sensibili al test è stato poco studiato direttamente in studi clinici prospettici. Studi retrospettivi suggerirebbero che il rischio potrebbe essere relativamente basso o addirittura associato a risultati migliori. In uno studio che ha esaminato 477 pazienti con batteriemia da Enterobacter, il rischio di resistenza emergente mediata da AmpC con la terapia con cefalosporine ad ampio spettro era del 19% - in concordanza con la scoperta originale di Chow et al - ed è rimasto un fattore di rischio significativo in un'analisi multivariata. RR = 2,3; IC 95% 1,2-4,3). Tuttavia, non vi è stata alcuna associazione con la resistenza emergente e l'uso di piperacillina-tazobactam (RR 1,1; IC 95% 0,4-2,7) o altre combinazioni di BLBLI, sebbene questi agenti non fossero usati frequentemente. Uno studio successivo che ha analizzato 377 episodi consecutivi di batteriemia da Enterobacter, l'unico fattore associato in modo indipendente a una riduzione della mortalità a 30 giorni è stato l'uso empirico di piperacillina-tazobactam (OR 0,11; 95% CI 0,01-0,99), anche se ancora una volta solo il 13,1% e il 35,4% dei pazienti hanno ricevuto questo agente rispettivamente come terapia empirica e definitiva.

Il concetto che i BLBLI debbano essere universalmente evitati per le infezioni causate dai produttori di AmpC, anche quando la suscettibilità è dimostrata, è stato messo in discussione. C'è una grande variazione nella pratica clinica e nei rapporti di laboratorio in Australia e nel mondo a questo proposito. Dimostrare, in uno studio clinico ben progettato, che l'uso di piperacillina-tazobactam per infezioni gravi causate da organismi ESCPM non è inferiore alle opzioni consolidate come i carbapenemi si dimostrerebbe prezioso per i programmi di gestione antimicrobica che mirano a limitare l'uso di carbapenemi o chinoloni.

Abbiamo ancora relativamente pochi studi clinici per aiutare a guidare le decisioni terapeutiche per le infezioni causate dai produttori di AmpC e nessuno studio controllato randomizzato che esamini specificamente questa domanda. Le infezioni del flusso sanguigno causate da tali batteri sono relativamente comuni e possono portare all'uso di antibiotici ad ampio spettro. Data l'allarmante comparsa di resistenza batterica agli antibiotici "di ultima linea" come i carbapenemi, abbiamo urgentemente bisogno di studi ben progettati per guidare le decisioni terapeutiche in questo settore.

Sia il meropenem che la piperacillina-tazobactam sono antibiotici ampiamente utilizzati nella pratica clinica da molti anni. Hanno dimostrato efficacia in un'ampia gamma di sindromi infettive, tra cui sepsi grave, neutropenia febbrile, polmonite associata a ventilazione e sepsi intra-addominale. Entrambi gli agenti sono autorizzati per il trattamento di infezioni gravi e sono disponibili per l'uso clinico di routine in forma generica.