Zkouška Meropenem versus Piperacillin-Tazobactam na mortalitu a klinickou odezvu (MERINO II)

Antibiotická rezistence je problém nesmírného významu pro veřejné zdraví. Účinná antibiotika jsou nezbytná pro komplexní terapeutické intervence, jako je transplantační medicína, intenzivní péče nebo velké chirurgické zákroky. Odhaduje se, že ve Spojených státech se každý rok nakazí nejméně 2 miliony lidí infekcemi bakteriemi, které jsou odolné vůči standardní léčbě, přičemž nejméně 23 000 úmrtí lze přímo připsat této infekci. Vzhledem k malému počtu nových antibakteriálních látek v pozdní fázi vývoje bylo nutné zvážit použití stávajících generických látek v cílenějším přístupu. To může zahrnovat přehodnocení terapeutických možností, které byly dříve považovány za méněcenné.

Infekce krevního řečiště způsobené gramnegativními bakteriemi se běžně vyskytují v klinické praxi a mohou být spojeny s vysokou úmrtností. Výsledky mohou záviset na včasném podání vhodných antibiotik, zejména u septického šoku. Bakterie, které mají mechanismy rezistence vůči běžně používaným antibiotikům, jsou proto velmi znepokojivé a mohou přispívat k další úmrtnosti.

Během posledních 25 let převládaly pro intravenózní léčbu těchto infekcí dvě možnosti antibiotik. Jedná se o kombinace beta-laktamových antibiotik s inhibitory beta-laktamázy (jako je piperacilin/tazobaktam) a cefalosporiny třetí generace, jako je ceftriaxon. Některé běžně se vyskytující gramnegativní organismy však mají chromozomálně kódované beta-laktamázy, známé jako AmpC beta-laktamázy, které mohou hydrolyzovat cefalosporiny 3. generace. Exprese AmpC může být indukovatelná po expozici beta-laktamu u některých Enterobacteriaceae ztrátou inhibičních účinků regulačních prvků, které kontrolují genovou transkripci. Kromě toho se taková indukovatelná genová exprese může konstitutivně „de-reprimovat“ mutační ztrátou regulačních genů ampD nebo ampR, což vede k vysokým hladinám produkce AmpC a fenotypu, který demonstruje in vitro rezistenci vůči většině beta-laktamů a beta-laktamů. /kombinační činidla inhibitoru beta-laktamázy (BLBLI), kromě cefepimu nebo karbapenemů. Takové varianty jsou obvykle přítomny v nízkých hladinách (např. mezi 10-5 až 10-7 z celkové bakteriální populace), ale mohou být rychle vybrány během antibiotické terapie.

V důsledku toho bakterie produkující AmpC představují zvláštní problémy pro podávání zpráv o citlivosti na antibiotika a léčbu. Citlivost in vitro nemusí korelovat s klinickou účinností, protože rezistence na beta-laktamová antibiotika se může objevit výběrem variant exprimujících vysoké hladiny AmpC. To bylo nejlépe popsáno v souvislosti s Enterobacter bacteremia a terapií cefalosporiny 3. generace (3GC). V přelomové studii Chow et al. v roce 1991 bylo prospektivně vyšetřeno 129 pacientů s Enterobacter bacteremia. Předchozí použití cefalosporinů předpovídalo větší pravděpodobnost identifikace izolátu rezistentního vůči více léčivům na počáteční hemokultivaci, což bylo spojeno s vyšší následnou mortalitou. Kromě toho se objevila rezistence na cefalosporiny během léčby u 6 (19 %) z 31 bakteremických epizod léčených cefalosporiny. Stojí za zmínku, že tento jev nebyl pozorován u malého počtu pacientů léčených piperacilinem v této studii a že mnoho izolátů Enterobacter by nyní bylo hlášeno jako necitlivé na 3GC podle současných hraničních hodnot. Několik dalších gramnegativních bakterií obsahuje takové indukovatelné geny beta-laktamázy se schopností dereprese. Byly neformálně označeny jako skupina „ESCPM“ a jsou různě popisovány jako obsahující Enterobacter spp. (zejména E. cloacae a E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. a Morganella morganii.

Klinické studie prokázaly proměnlivé riziko takovéto vznikající rezistence a klinického selhání, ke kterému dochází při léčbě beta-laktamem, zejména 3GC, ale pokud k němu dojde, je spojeno s vyšší mortalitou a náklady na zdravotní péči. V důsledku toho se 3GC obvykle nedoporučují jako terapie pro producenty AmpC, i když jsou citlivé in vitro.

Ačkoli jen málo klinických studií se přímo zabývalo touto otázkou, karbapenemy jsou často považovány za optimální terapii závažných infekcí způsobených producenty AmpC, jako jsou Enterobacter, Serratia nebo Citrobacter spp. Přesto široké používání karbapenemů může způsobit selekční tlak vedoucí ke karbapenem-rezistentním organismům, a tak dále omezovat terapeutické možnosti na antibiotika „poslední linie“, jako je kolistin nebo tigecyklin. Existuje tedy potřeba stanovit účinnost genericky dostupných alternativ ke karbapenemům pro závažné infekce způsobené bakteriemi s takovými mechanismy rezistence zprostředkovanými AmpC.

Infekce způsobené organismy ESCPM mohou být také léčeny látkami, jako jsou chinolony, aminoglykosidy, trimethoprim-sulfamethoxazol nebo cefepim, pokud je prokázána citlivost. Ty však mají určitá omezení, pokud jde o toxicitu (aminoglykosidy), omezené údaje o současné účinnosti a také profil nežádoucích účinků (trimethoprim-sulfamethoxazol) nebo selektivní tlak pro jiné multirezistentní organismy nebo C. difficile (chinolony). Kontroverzní metaanalýza vyvolala pochybnosti o bezpečnosti a účinnosti cefepimu, ačkoli význam tohoto zjištění byl diskutován. Kombinační činidla beta-laktam/inhibitor beta-laktamázy (BLBLI), jako je piperacilin/tazobaktam, mají v tomto kontextu nejistou roli, ale často se jim vyhýbají obavy týkající se vývoje rezistence zprostředkované AmpC. Piperacilin-tazobaktam však na rozdíl od BLBLI obsahujících klavulanát vykazuje určitý stupeň synergie proti izolátům s derepresí AmpC. In vitro a na zvířecích modelech se zdá, že piperacilin-tazobaktam je méně schopný než cefalosporiny selektovat rezistentní mutanty Enterobacter. Tazobaktam je také méně účinným induktorem exprese AmpC než klavulanát. Kromě toho různé druhy „ESCPM“ vykazují různé stupně produkce AmpC; například dereprimované kmeny Serratia, Providencia a Morganella exprimují hladiny AmpC přibližně 10krát nižší než některé dereprimované Enterobacter nebo Citrobacter. Za zmínku také stojí, že piperacilin-tazobaktam si zachovává aktivitu proti M. morganii, i když exprimuje vysoké hladiny enzymu AmpC. Může být proto zavádějící považovat v tomto ohledu organismy „ESCPM“ za homogenní skupinu.

Riziko terapeutického selhání při použití BLBLI pro organismy ESCPM, které testují citlivé, bylo v prospektivních klinických studiích přímo studováno jen málo. Retrospektivní studie by naznačovaly, že riziko může být relativně nízké nebo může být dokonce spojeno se zlepšeným výsledkem. Ve studii zkoumající 477 pacientů s Enterobacter bacteremia bylo riziko vzniku rezistence zprostředkované AmpC při širokospektrální léčbě cefalosporiny 19 % – v souladu s původním zjištěním Chow et al – a zůstalo významným rizikovým faktorem v multivariační analýze ( RR = 2,3, 95% CI 1,2-4,3). Nebyla však zjištěna žádná souvislost s objevující se rezistencí a použitím piperacilin-tazobaktamu (RR 1,1; 95% CI 0,4-2,7) nebo jiné kombinace BLBLI, ačkoli tato činidla nebyla často používána. Pozdější studie analyzující 377 po sobě jdoucích epizod Enterobacter bacteremia, jediným faktorem nezávisle spojeným se snížením 30denní mortality, bylo empirické použití piperacilin-tazobaktamu (OR 0,11; 95% CI 0,01-0,99), i když opět pouze 13,1 % a 35,4 % pacientů dostalo toto činidlo jako empirickou a definitivní terapii.

Koncepce, že BLBLI je třeba se obecně vyhnout infekcím způsobeným výrobci AmpC, i když je prokázána citlivost, byla zpochybněna. V tomto ohledu existují velké rozdíly v klinické praxi a laboratorních zprávách v Austrálii a ve světě. Prokázání v dobře navržené klinické studii, že použití piperacilinu-tazobaktamu u závažných infekcí způsobených organismy ESCPM není horší než zavedené možnosti, jako jsou karbapenemy, by se ukázalo jako neocenitelné pro programy antimikrobiálního dozoru zaměřené na omezení používání karbapenemu nebo chinolonu.

Stále máme relativně málo klinických studií, které by pomohly vést terapeutická rozhodnutí pro infekce způsobené producenty AmpC, a žádné randomizované kontrolované studie specificky zkoumající tuto otázku. Infekce krevního řečiště způsobené takovými bakteriemi jsou relativně běžné a mohou vést k použití širokospektrých antibiotik. Vzhledem k alarmujícímu výskytu bakteriální rezistence vůči antibiotikům „poslední linie“, jako jsou karbapenemy, naléhavě potřebujeme dobře navržené studie, které by vedly k terapeutickým rozhodnutím v této oblasti.

Jak meropenem, tak piperacilin-tazobaktam jsou antibiotika, která jsou v klinické praxi široce používána již řadu let. Jejich účinnost byla prokázána u celé řady infekčních syndromů, včetně těžké sepse, febrilní neutropenie, ventilátorové pneumonie a intraabdominální sepse. Obě látky jsou licencovány pro léčbu závažných infekcí a jsou dostupné pro rutinní klinické použití v generické formě.