Studie von Meropenem versus Piperacillin-Tazobactam zu Mortalität und klinischem Ansprechen (MERINO II)

Antibiotikaresistenz ist ein Problem von immenser Bedeutung für die öffentliche Gesundheit. Wirksame Antibiotika sind für komplexe therapeutische Eingriffe wie Transplantationsmedizin, Intensivpflege oder größere Operationen unerlässlich. Es wird geschätzt, dass sich in den Vereinigten Staaten jedes Jahr mindestens 2 Millionen Menschen Infektionen mit Bakterien zuziehen, die gegen die Standardtherapie resistent sind, wobei mindestens 23.000 Todesfälle direkt auf die Infektion zurückzuführen sind. Da sich nur wenige neue antibakterielle Wirkstoffe im Spätstadium der Entwicklung befinden, war es notwendig, die Verwendung bestehender generischer Wirkstoffe in einem gezielteren Ansatz in Betracht zu ziehen. Dies könnte die Überarbeitung von therapeutischen Optionen umfassen, die zuvor als minderwertig angesehen wurden.

Blutbahninfektionen, die durch gramnegative Bakterien verursacht werden, sind in der klinischen Praxis häufig anzutreffen und können mit hohen Sterblichkeitsraten verbunden sein. Die Ergebnisse können von der rechtzeitigen Verabreichung geeigneter Antibiotika abhängen, insbesondere bei septischem Schock. Bakterien, die Resistenzmechanismen gegen häufig eingesetzte Antibiotika besitzen, sind daher von großer Bedeutung und können zu weiterer Sterblichkeit beitragen.

In den letzten 25 Jahren haben sich zwei Antibiotika zur intravenösen Behandlung dieser Infektionen durchgesetzt. Dies sind Kombinationen von Beta-Lactam-Antibiotika mit Beta-Lactamase-Hemmern (wie Piperacillin/Tazobactam) und Cephalosporinen der dritten Generation, wie Ceftriaxon. Einige häufig anzutreffende gramnegative Organismen besitzen jedoch chromosomal codierte Beta-Lactamase-Enzyme, bekannt als AmpC-Beta-Lactamasen, die Cephalosporine der 3. Generation hydrolysieren können. Die Expression von AmpC kann nach einer Beta-Lactam-Exposition bei einigen Enterobacteriaceae durch den Verlust der inhibitorischen Wirkung von regulatorischen Elementen, die die Gentranskription kontrollieren, induzierbar sein. Darüber hinaus kann eine solche induzierbare Genexpression durch Mutationsverlust der regulatorischen ampD- oder ampR-Gene konstitutiv „de-reprimiert“ werden, was zu einer hohen AmpC-Produktion und einem Phänotyp führt, der eine In-vitro-Resistenz gegen die meisten Beta-Lactame und Beta-Lactame zeigt /Beta-Lactamase-Hemmer (BLBLI)-Kombinationsmittel, außer Cefepim oder Carbapeneme. Solche Varianten sind normalerweise in geringen Konzentrationen vorhanden (z. B. zwischen 10 –5 und 10 –7 der gesamten Bakterienpopulation), können aber während einer Antibiotikatherapie schnell selektiert werden.

Infolgedessen bereiten AmpC-produzierende Bakterien besondere Probleme bei der Meldung und Behandlung von Antibiotika-Empfindlichkeit. Die In-vitro-Empfindlichkeit korreliert möglicherweise nicht mit der klinischen Wirksamkeit, da eine Resistenz gegen Beta-Lactam-Antibiotika durch Selektion von Varianten entstehen kann, die hohe AmpC-Spiegel exprimieren. Dies wurde am besten im Zusammenhang mit Enterobacter-Bakteriämie und Therapie mit Cephalosporinen der 3. Generation (3GCs) beschrieben. In einer wegweisenden Studie von Chow et al. 1991 wurden prospektiv 129 Patienten mit Enterobacter-Bakteriämie untersucht. Die frühere Anwendung von Cephalosporin prognostizierte eine größere Wahrscheinlichkeit, ein multiresistentes Isolat bei der anfänglichen Blutkultur zu identifizieren, was mit einer höheren späteren Sterblichkeit verbunden war. Darüber hinaus entwickelte sich während der Behandlung bei 6 (19 %) von 31 bakteriämischen Episoden, die mit Cephalosporinen behandelt wurden, eine Resistenz gegen Cephalosporine. Es ist erwähnenswert, dass dieses Phänomen bei der kleinen Anzahl von Patienten, die in dieser Studie mit Piperacillin behandelt wurden, nicht beobachtet wurde und dass viele der Enterobacter-Isolate jetzt gemäß den aktuellen Grenzwerten als nicht empfindlich gegenüber 3GCs gemeldet würden. Mehrere andere gramnegative Bakterien enthalten solche induzierbaren Beta-Lactamase-Gene mit der Fähigkeit zur Derepression. Sie wurden informell als „ESCPM“-Gruppe bezeichnet und werden unterschiedlich als Enterobacter spp. (insbesondere E. cloacae und E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. und Morganella morganii.

Klinische Studien haben ein variables Risiko für eine solche auftretende Resistenz und ein klinisches Versagen bei einer Beta-Lactam-Therapie gezeigt, insbesondere bei 3GCs, aber wenn es auftritt, wurde es mit einer höheren Mortalität und gesundheitsbezogenen Kosten in Verbindung gebracht. Infolgedessen werden 3GCs normalerweise nicht als Therapie für AmpC-Produzenten empfohlen, selbst wenn sie in vitro empfindlich sind.

Obwohl sich nur wenige klinische Studien direkt mit dieser Frage befasst haben, werden Carbapeneme oft als optimale Therapie für schwere Infektionen angesehen, die durch AmpC-Produzenten wie Enterobacter, Serratia oder Citrobacter spp. verursacht werden. Die weit verbreitete Verwendung von Carbapenemen kann jedoch zu einem Selektionsdruck führen, der zu Carbapenem-resistenten Organismen führt, wodurch die therapeutischen Optionen weiter auf „Last-Line“-Antibiotika wie Colistin oder Tigecyclin beschränkt werden. Es besteht daher Bedarf, die Wirksamkeit generisch erhältlicher Alternativen zu Carbapenemen bei schweren Infektionen durch Bakterien mit solchen AmpC-vermittelten Resistenzmechanismen nachzuweisen.

Infektionen durch ESCPM-Erreger können bei nachgewiesener Empfindlichkeit auch mit Mitteln wie Chinolonen, Aminoglykosiden, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Cefepim behandelt werden. Diese haben jedoch einige Einschränkungen in Bezug auf die Toxizität (Aminoglykoside), begrenzte gleichzeitige Wirksamkeitsdaten sowie das Nebenwirkungsprofil (Trimethoprim-Sulfamethoxazol) oder den selektiven Druck für andere multiresistente Organismen oder C. difficile (Chinolone). Eine umstrittene Metaanalyse hat Zweifel an der Sicherheit und Wirksamkeit von Cefepim aufkommen lassen, obwohl die Bedeutung dieses Ergebnisses diskutiert wurde. Beta-Lactam/Beta-Lactamase-Hemmer (BLBLI)-Kombinationswirkstoffe wie Piperacillin/Tazobactam spielen in diesem Zusammenhang eine ungewisse Rolle, werden aber häufig wegen Bedenken hinsichtlich der Entwicklung einer AmpC-vermittelten Resistenz gemieden. Piperacillin-Tazobactam zeigt jedoch im Gegensatz zu Clavulanat-haltigen BLBLIs einen gewissen Grad an Synergie mit AmpC-dereprimierten Isolaten. In vitro und in Tiermodellen scheint Piperacillin-Tazobactam weniger in der Lage zu sein, auf resistente Enterobacter-Mutanten zu selektieren als Cephalosporine. Tazobactam ist auch ein weniger potenter Induktor der AmpC-Expression als Clavulanat. Darüber hinaus weisen verschiedene 'ESCPM'-Spezies unterschiedliche Grade der AmpC-Produktion auf; Beispielsweise exprimieren de-reprimierte Serratia-, Providencia- und Morganella-Stämme AmpC-Spiegel, die etwa 10-fach unter einigen de-reprimierten Enterobacter oder Citrobacter liegen. Es ist auch erwähnenswert, dass Piperacillin-Tazobactam seine Aktivität gegen M. morganii behält, selbst wenn hohe Konzentrationen seines AmpC-Enzyms exprimiert werden. Es kann daher irreführend sein, „ESCPM“-Organismen in dieser Hinsicht als homogene Gruppe zu betrachten.

Das Risiko eines Therapieversagens durch die Verwendung von BLBLIs bei ESCPM-Organismen, die für den Test empfindlich sind, wurde in prospektiven klinischen Studien kaum direkt untersucht. Retrospektive Studien deuten darauf hin, dass das Risiko relativ gering oder sogar mit einem verbesserten Outcome verbunden ist. In einer Studie, in der 477 Patienten mit Enterobacter-Bakteriämie untersucht wurden, betrug das Risiko einer auftretenden AmpC-vermittelten Resistenz bei einer Breitspektrum-Cephalosporin-Therapie 19 % – in Übereinstimmung mit dem ursprünglichen Befund von Chow et al. – und blieb ein signifikanter Risikofaktor in einer multivariaten Analyse ( RR = 2,3; 95 % KI 1,2–4,3). Es gab jedoch keinen Zusammenhang mit auftretender Resistenz und der Anwendung von Piperacillin-Tazobactam (RR 1,1; 95 % KI 0,4–2,7). oder andere BLBLI-Kombinationen, obwohl diese Mittel nicht häufig verwendet wurden. In einer späteren Studie, in der 377 aufeinanderfolgende Episoden von Enterobacter-Bakteriämie analysiert wurden, war der einzige Faktor, der unabhängig mit einer Verringerung der 30-Tage-Sterblichkeit verbunden war, die empirische Anwendung von Piperacillin-Tazobactam (OR 0,11; 95 % KI 0,01-0,99). obwohl wiederum nur 13,1 % bzw. 35,4 % der Patienten dieses Mittel als empirische bzw. endgültige Therapie erhielten.

Das Konzept, dass BLBLIs bei Infektionen, die von AmpC-Produzenten verursacht werden, allgemein vermieden werden sollen, selbst wenn eine Anfälligkeit nachgewiesen ist, wurde in Frage gestellt. In dieser Hinsicht gibt es große Unterschiede in der klinischen Praxis und der Laborberichterstattung in Australien und der Welt. Der Nachweis in einer gut konzipierten klinischen Studie, dass die Verwendung von Piperacillin-Tazobactam bei schweren Infektionen, die durch ESCPM-Organismen verursacht werden, etablierten Optionen wie Carbapenemen nicht unterlegen ist, würde sich als unschätzbar für Antimicrobial-Stewardship-Programme erweisen, die darauf abzielen, die Verwendung von Carbapenem oder Chinolon einzuschränken.

Wir haben immer noch relativ wenige klinische Studien, die helfen, therapeutische Entscheidungen für Infektionen zu treffen, die durch AmpC-Produzenten verursacht werden, und keine randomisierten kontrollierten Studien, die diese Frage speziell untersuchen. Blutbahninfektionen, die durch solche Bakterien verursacht werden, sind relativ häufig und können den Einsatz von Breitbandantibiotika vorantreiben. Angesichts des alarmierenden Auftretens bakterieller Resistenzen gegen „Last-Line“-Antibiotika wie Carbapeneme benötigen wir dringend gut konzipierte Studien, um therapeutische Entscheidungen in diesem Bereich zu treffen.

Sowohl Meropenem als auch Piperacillin-Tazobactam sind Antibiotika, die seit vielen Jahren in der klinischen Praxis weit verbreitet sind. Sie haben sich bei einer Vielzahl von Infektionssyndromen als wirksam erwiesen, darunter schwere Sepsis, febrile Neutropenie, beatmungsassoziierte Pneumonie und intraabdominelle Sepsis. Beide Wirkstoffe sind zur Behandlung schwerer Infektionen zugelassen und stehen in generischer Form für den klinischen Routineeinsatz zur Verfügung.