사망 및 임상 반응에 대한 Meropenem 대 Piperacillin-Tazobactam의 시험 (MERINO II)

항생제 내성은 엄청난 공중 보건 중요성의 문제입니다. 효과적인 항생제는 이식 의학, 중환자 치료 또는 대수술과 같은 복잡한 치료 개입에 필수적입니다. 미국에서는 매년 최소 200만 명이 표준 요법에 내성이 있는 박테리아에 감염되고 최소 23,000명이 직접 감염으로 사망하는 것으로 추정됩니다. 후기 개발 단계에 새로운 항균제가 거의 없기 때문에 보다 표적화된 접근 방식으로 기존 제네릭 제제를 사용하는 것을 고려해야 합니다. 여기에는 이전에 열등한 것으로 간주되었던 치료 옵션을 다시 방문하는 것이 포함될 수 있습니다.

그람 음성 박테리아로 인한 혈류 감염은 임상에서 흔히 접하게 되며 높은 사망률과 연관될 수 있습니다. 결과는 특히 패혈성 쇼크에서 적절한 항생제의 적시 투여에 따라 달라질 수 있습니다. 따라서 일반적으로 사용되는 항생제에 대한 내성 메커니즘을 가진 박테리아는 큰 우려 사항이며 추가 사망률에 기여할 수 있습니다.

지난 25년 동안 이러한 감염의 정맥 내 관리를 위해 두 가지 항생제 선택이 우세했습니다. 이들은 베타-락탐 항생제와 베타-락타마제 억제제(예: 피페라실린/타조박탐) 및 세프트리악손과 같은 3세대 세팔로스포린의 조합입니다. 그러나 일반적으로 접하는 일부 그람 음성 유기체는 3세대 세팔로스포린을 가수분해할 수 있는 AmpC 베타-락타마제로 알려진 염색체로 암호화된 베타-락타마제 효소를 가지고 있습니다. AmpC의 발현은 일부 장내세균과에서 베타-락탐에 노출된 후 유전자 전사를 제어하는 ​​조절 요소의 억제 효과를 상실하여 유도될 수 있습니다. 또한, 그러한 유도성 유전자 발현은 조절 ampD 또는 ampR 유전자의 돌연변이 손실에 의해 구성적으로 '억제 해제'되어 높은 수준의 AmpC 생산 및 대부분의 베타-락탐 및 베타-락탐에 대한 시험관 내성을 나타내는 표현형으로 이어집니다. cefepime 또는 carbapenems를 제외한 베타-락타마제 억제제(BLBLI) 조합 제제. 이러한 변이체는 일반적으로 낮은 수준(예: 전체 세균 집단의 10-5에서 10-7 사이)으로 존재하지만 항생제 치료 중에 신속하게 선택될 수 있습니다.

결과적으로 AmpC 생성 박테리아는 항생제 감수성 보고 및 치료에 특별한 문제를 제시합니다. 베타-락탐 항생제에 대한 내성이 높은 수준의 AmpC를 발현하는 변이체의 선택에 의해 나타날 수 있기 때문에 시험관 내 감수성은 임상 효능과 상관관계가 없을 수 있습니다. 이것은 엔테로박터 균혈증 및 3세대 세팔로스포린(3GC)을 사용한 치료와 관련하여 가장 잘 설명되었습니다. Chow et al.의 획기적인 연구에서. 1991년에 Enterobacter 균혈증 환자 129명이 전향적으로 조사되었습니다. 이전의 세팔로스포린 사용은 초기 혈액 배양에서 다제내성 분리균을 식별할 가능성이 더 높을 것으로 예측했으며, 이는 더 높은 후속 사망률과 관련이 있었습니다. 또한, 세팔로스포린으로 치료한 31건의 균혈증 에피소드 중 6건(19%)에서 치료 중 세팔로스포린에 대한 내성 출현이 발생했습니다. 이 현상은 이 연구에서 피페라실린으로 치료받은 소수의 환자에서는 나타나지 않았으며, 현재 중단점에 따라 많은 엔테로박터 분리주가 이제 3GC에 감수성이 없는 것으로 보고된다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 몇몇 다른 그람 음성 박테리아는 억제 해제 능력이 있는 유도성 베타-락타마제 유전자를 포함합니다. 이들은 비공식적으로 'ESCPM' 그룹으로 분류되었으며 Enterobacter spp를 포함하는 것으로 다양하게 설명됩니다. (특히 E. cloacae 및 E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. 및 모르가넬라 모르가니이.

임상 연구에서는 베타-락탐 요법, 특히 3GC에서 발생하는 이러한 응급 내성 및 임상적 실패의 다양한 위험을 보여주었지만, 발생 시 높은 사망률 및 의료 관련 비용과 관련이 있습니다. 결과적으로 3GC는 일반적으로 AmpC 생산자에 대한 치료법으로 권장되지 않습니다.

이 문제를 직접적으로 다룬 임상 연구는 거의 없지만 카르바페넴은 종종 Enterobacter, Serratia 또는 Citrobacter spp.와 같은 AmpC 생산자에 의해 발생하는 심각한 감염에 대한 최적의 치료법으로 간주됩니다. 그러나 카바페넴의 광범위한 사용은 카바페넴 내성 유기체로 이어지는 선택 압력을 유발할 수 있으므로 치료 옵션을 콜리스틴 또는 티게사이클린과 같은 "마지막 라인" 항생제로 더욱 제한할 수 있습니다. 따라서 이러한 AmpC 매개 내성 메커니즘을 가진 박테리아로 인한 심각한 감염에 대해 카바페넴에 대한 일반적으로 이용 가능한 대안의 효능을 확립할 필요가 있습니다.

ESCPM 유기체로 인한 감염은 감수성이 입증된 경우 퀴놀론, 아미노글리코시드, 트리메토프림-설파메톡사졸 또는 세페핌과 같은 제제로 치료할 수도 있습니다. 그러나 이들은 독성(aminoglycosides), 제한된 동시 효능 데이터, 부작용 프로필(trimethoprim-sulphamethoxazole) 또는 다른 다제 내성 유기체 또는 C. difficile(퀴놀론)에 대한 선택적 압력 측면에서 일부 제한이 있습니다. 논쟁의 여지가 있는 메타 분석은 cefepime의 안전성과 효능에 대해 의문을 제기했지만, 이 발견의 중요성에 대해서는 논쟁이 있었습니다. 피페라실린/타조박탐과 같은 베타-락탐/베타-락타마제 억제제(BLBLI) 조합 제제는 이러한 맥락에서 불확실한 역할을 하지만 AmpC 매개 내성 발달과 관련된 우려 때문에 자주 기피됩니다. 그러나, piperacillin-tazobactam은 clavulanate를 함유한 BLBLI와 달리 AmpC 억제 해제 분리주에 대해 어느 정도의 시너지 효과를 나타냅니다. 시험관 내 및 동물 모델에서 피페라실린-타조박탐은 세팔로스포린보다 저항성 엔테로박터 돌연변이를 선택하는 능력이 떨어지는 것으로 보입니다. Tazobactam은 또한 clavulanate보다 덜 강력한 AmpC 발현 유도제입니다. 또한 다양한 'ESCPM' 종은 다양한 정도의 AmpC 생산을 나타냅니다. 예를 들어, 억제 해제된 Serratia, Providencia 및 Morganella 균주는 일부 억제 해제된 Enterobacter 또는 Citrobacter보다 약 10배 낮은 수준의 AmpC를 발현합니다. 또한 piperacillin-tazobactam이 높은 수준의 AmpC 효소를 발현하는 경우에도 M. morganii에 대한 활성을 유지한다는 점도 주목할 가치가 있습니다. 따라서 이와 관련하여 'ESCPM' 유기체를 동종 그룹으로 간주하는 것은 오해의 소지가 있습니다.

감수성이 있는 ESCPM 유기체에 대한 BLBLI 사용으로 인한 치료 실패의 위험은 전향적 임상 연구에서 직접적으로 거의 연구되지 않았습니다. 후향적 연구는 위험이 상대적으로 낮거나 개선된 결과와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 477명의 엔테로박터 균혈증 환자를 조사한 연구에서 광범위한 스펙트럼의 세팔로스포린 요법으로 발생한 AmpC 매개 내성의 위험은 19%였으며 Chow 등의 원래 발견과 일치했으며 다변량 분석에서 중요한 위험 요소로 남아 있었습니다. RR = 2.3, 95% CI 1.2-4.3). 그러나 응급 내성 및 피페라실린-타조박탐 사용과의 연관성은 없었습니다(RR 1.1; 95% CI 0.4-2.7). 또는 다른 BLBLI 조합이지만 이러한 에이전트는 자주 사용되지 않았습니다. 377개의 연속적인 엔테로박터 균혈증 에피소드를 분석한 후속 연구에서 독립적으로 30일 사망률 감소와 관련된 유일한 요인은 피페라실린-타조박탐의 경험적 사용이었습니다(OR 0.11; 95% CI 0.01-0.99). 다시 말하지만 환자의 13.1%와 35.4%만이 각각 경험적 및 결정적 치료법으로 이 약제를 받았습니다.

감수성이 입증된 경우에도 AmpC 생산자에 의한 감염에 대해 BLBLI를 보편적으로 피해야 한다는 개념에 의문이 제기되었습니다. 이와 관련하여 호주와 전 세계적으로 임상 실습 및 실험실 보고에는 큰 차이가 있습니다. 잘 설계된 임상 시험에서 ESCPM 유기체로 인한 심각한 감염에 피페라실린-타조박탐을 사용하는 것이 카바페넴과 같은 기존 옵션보다 열등하지 않다는 것을 입증하는 것은 카바페넴 또는 퀴놀론 사용을 제한하는 것을 목표로 하는 항균 관리 프로그램에 매우 중요하다는 것을 증명할 것입니다.

우리는 여전히 AmpC 생산자에 의해 유발된 감염에 대한 치료 결정을 안내하는 데 도움이 되는 상대적으로 적은 임상 연구를 가지고 있으며, 이 질문을 구체적으로 검토하는 무작위 통제 시험도 없습니다. 이러한 박테리아로 인한 혈류 감염은 비교적 흔하며 광범위한 항생제 사용을 촉진할 수 있습니다. 카바페넴과 같은 '마지막' 항생제에 대한 박테리아 내성의 놀라운 출현을 감안할 때, 우리는 이 분야에서 치료 결정을 안내하기 위해 잘 설계된 연구가 시급히 필요합니다.

메로페넴과 피페라실린-타조박탐은 모두 수년 동안 임상에서 널리 사용되어 온 항생제입니다. 중증 패혈증, 열성 호중구감소증, 인공호흡기 관련 폐렴 및 복강내 패혈증을 포함한 광범위한 감염성 증후군에서 효능이 입증되었습니다. 두 약제 모두 심각한 감염 치료에 대해 허가를 받았으며 제네릭 형태로 일상적인 임상 용도로 사용할 수 있습니다.