Proef van Meropenem versus Piperacilline-Tazobactam op mortaliteit en klinische respons (MERINO II)

Antibioticaresistentie is een probleem van immens belang voor de volksgezondheid. Effectieve antibiotica zijn essentieel voor complexe therapeutische interventies zoals transplantatiegeneeskunde, intensive care of grote operaties. Naar schatting krijgen in de Verenigde Staten elk jaar minstens 2 miljoen mensen infecties met bacteriën die resistent zijn tegen standaardtherapie, met minstens 23.000 sterfgevallen die rechtstreeks aan de infectie zijn toe te schrijven. Aangezien er weinig nieuwe antibacteriële middelen in een vergevorderd ontwikkelingsstadium zijn, moest worden overwogen bestaande generieke middelen voor een meer gerichte aanpak te gebruiken. Dit kan het opnieuw bekijken van therapeutische opties omvatten die eerder als inferieur werden beschouwd.

Bloedbaaninfecties veroorzaakt door Gram-negatieve bacteriën komen veel voor in de klinische praktijk en kunnen gepaard gaan met hoge sterftecijfers. De resultaten kunnen afhankelijk zijn van de tijdige toediening van de juiste antibiotica, vooral bij septische shock. Bacteriën die resistentiemechanismen bezitten tegen veelgebruikte antibiotica zijn daarom een ​​grote zorg en kunnen bijdragen aan verdere sterfte.

In de afgelopen 25 jaar hebben twee antibioticakeuzes de overhand gehad voor de intraveneuze behandeling van deze infecties. Dit zijn combinaties van bètalactamantibiotica met bètalactamaseremmers (zoals piperacilline/tazobactam) en cefalosporines van de derde generatie, zoals ceftriaxon. Sommige veel voorkomende Gram-negatieve organismen bezitten echter chromosomaal gecodeerde bèta-lactamase-enzymen, bekend als AmpC-bèta-lactamasen, die cefalosporines van de derde generatie kunnen hydrolyseren. Expressie van AmpC kan induceerbaar zijn na blootstelling aan bètalactam in sommige Enterobacteriaceae door verlies van remmende effecten van regulerende elementen die gentranscriptie regelen. Bovendien kan een dergelijke induceerbare genexpressie constitutief 'de-repressief' worden door mutatieverlies van regulerende ampD- of ampR-genen, wat leidt tot hoge niveaus van AmpC-productie en een fenotype dat in vitro resistentie vertoont tegen de meeste bètalactams en bètalactam. /bèta-lactamaseremmer (BLBLI) combinatiemiddelen, behalve cefepime of carbapenems. Dergelijke varianten zijn gewoonlijk in lage concentraties aanwezig (bijv. tussen 10-5 en 10-7 van de totale bacteriepopulatie), maar kunnen snel worden geselecteerd tijdens antibiotische therapie.

Dientengevolge vormen AmpC-producerende bacteriën specifieke problemen voor rapportage en behandeling van antibioticagevoeligheid. Gevoeligheid in vitro correleert mogelijk niet met klinische werkzaamheid, aangezien resistentie tegen bètalactam-antibiotica kan ontstaan ​​door selectie van varianten die hoge niveaus van AmpC tot expressie brengen. Dit is het best beschreven in de context van Enterobacter-bacteriëmie en therapie met cefalosporines van de derde generatie (3GC's). In een baanbrekende studie van Chow et al. in 1991 werden 129 patiënten met Enterobacter-bacteriëmie prospectief onderzocht. Eerder gebruik van cefalosporine voorspelde een grotere kans op het identificeren van een multiresistent isolaat bij een initiële bloedkweek, wat gepaard ging met een hogere latere mortaliteit. Bovendien ontstond tijdens de behandeling resistentie tegen cefalosporines bij 6 (19%) van de 31 bacteriëmische episodes die met cefalosporines werden behandeld. Het is vermeldenswaard dat dit fenomeen niet werd waargenomen bij het kleine aantal patiënten dat in dit onderzoek met piperacilline werd behandeld, en dat veel van de Enterobacter-isolaten volgens de huidige breekpunten nu zouden worden gerapporteerd als niet-gevoelig voor 3GC's. Verscheidene andere Gram-negatieve bacteriën bevatten dergelijke induceerbare beta-lactamase-genen met het vermogen tot de-repressie. Ze zijn informeel bestempeld als de 'ESCPM'-groep en worden variabel beschreven als bestaande uit Enterobacter spp. (vooral E. cloacae en E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. en Morganella morganii.

Klinische studies hebben een variabel risico op dergelijke opkomende resistentie en klinisch falen aangetoond bij bèta-lactamtherapie, met name 3GC's, maar wanneer het optreedt, is het in verband gebracht met hogere mortaliteit en zorggerelateerde kosten. Als gevolg hiervan worden 3GC's meestal niet aanbevolen als therapie voor AmpC-producenten, zelfs niet als ze in vitro gevoelig zijn.

Hoewel weinig klinische studies deze vraag rechtstreeks hebben behandeld, worden carbapenems vaak beschouwd als optimale therapie voor ernstige infecties veroorzaakt door AmpC-producenten zoals Enterobacter, Serratia of Citrobacter spp. Toch kan wijdverbreid gebruik van carbapenems selectiedruk veroorzaken die leidt tot carbapenem-resistente organismen, waardoor de therapeutische opties verder worden beperkt tot "laatstelijns" antibiotica zoals colistine of tigecycline. Er is daarom behoefte aan het vaststellen van de werkzaamheid van generiek beschikbare alternatieven voor carbapenems voor ernstige infecties veroorzaakt door bacteriën met dergelijke AmpC-gemedieerde resistentiemechanismen.

Infecties veroorzaakt door ESCPM-organismen kunnen ook worden behandeld met middelen zoals chinolonen, aminoglycosiden, trimethoprim-sulfamethoxazol of cefepime, wanneer de gevoeligheid is bewezen. Deze hebben echter enkele beperkingen in termen van toxiciteit (aminoglycosiden), beperkte gelijktijdige werkzaamheidsgegevens evenals het bijwerkingenprofiel (trimethoprim-sulfamethoxazol) of selectieve druk voor andere multiresistente organismen of C. difficile (chinolonen). Een controversiële meta-analyse heeft twijfel doen rijzen over de veiligheid en werkzaamheid van cefepime, hoewel de betekenis van deze bevinding ter discussie staat. Bèta-lactam/bèta-lactamaseremmer (BLBLI)-combinatiemiddelen, zoals piperacilline/tazobactam, spelen in deze context een onzekere rol, maar worden vaak vermeden vanwege bezorgdheid over de ontwikkeling van AmpC-gemedieerde resistentie. Piperacilline-tazobactam vertoont echter, in tegenstelling tot clavulanaat-bevattende BBLLI's, een zekere mate van synergie met AmpC-gederepresseerde isolaten. In vitro en in diermodellen lijkt piperacilline-tazobactam minder goed in staat dan cefalosporines om te selecteren op resistente Enterobacter-mutanten. Tazobactam is ook een minder krachtige inductor van AmpC-expressie dan clavulanaat. Bovendien vertonen verschillende 'ESCPM'-soorten een variabele mate van AmpC-productie; gederepresseerde Serratia-, Providencia- en Morganella-stammen brengen bijvoorbeeld niveaus van AmpC tot expressie die ongeveer 10 keer lager zijn dan sommige gederepresseerde Enterobacter of Citrobacter. Het is ook vermeldenswaard dat piperacilline-tazobactam zijn activiteit tegen M. morganii behoudt, zelfs wanneer hoge niveaus van zijn AmpC-enzym tot expressie worden gebracht. Het kan daarom misleidend zijn om 'ESCPM'-organismen in dit opzicht als een homogene groep te beschouwen.

Het risico van therapeutisch falen door het gebruik van BBLLI's voor ESCPM-organismen die vatbaar zijn voor tests, is weinig rechtstreeks bestudeerd in prospectieve klinische onderzoeken. Retrospectieve studies zouden suggereren dat het risico relatief laag kan zijn of zelfs in verband kan worden gebracht met een verbeterd resultaat. In een studie waarin 477 patiënten met Enterobacter-bacteriëmie werden onderzocht, was het risico op opkomende AmpC-gemedieerde resistentie bij breedspectrumcefalosporinetherapie 19% - in overeenstemming met de oorspronkelijke bevinding van Chow et al - en bleef het een significante risicofactor in een multivariate analyse ( RR = 2,3; 95% BI 1,2-4,3). Er was echter geen verband met opkomende resistentie en het gebruik van piperacilline-tazobactam (RR 1,1; 95% BI 0,4-2,7). of andere BLBLI-combinaties, hoewel deze middelen niet vaak werden gebruikt. Een later onderzoek waarin 377 opeenvolgende episodes van Enterobacter-bacteriëmie werden geanalyseerd, de enige factor die onafhankelijk in verband werd gebracht met een vermindering van de mortaliteit na 30 dagen, was het empirische gebruik van piperacilline-tazobactam (OR 0,11; 95%-BI 0,01-0,99). hoewel wederom slechts 13,1% en 35,4% van de patiënten dit middel kregen als respectievelijk empirische en definitieve therapie.

Het concept dat BBLLI's universeel moeten worden vermeden voor infecties veroorzaakt door AmpC-producenten, zelfs als de gevoeligheid is bewezen, is in twijfel getrokken. Er is in dit opzicht een grote variatie in klinische praktijk en laboratoriumrapportage in Australië en de wereld. Aantonen, in een goed opgezette klinische studie, dat het gebruik van piperacilline-tazobactam voor ernstige infecties veroorzaakt door ESCPM-organismen niet inferieur is aan gevestigde opties zoals carbapenems, zou van onschatbare waarde blijken te zijn voor antimicrobiële rentmeesterschapsprogramma's die erop gericht zijn het gebruik van carbapenem of chinolon te beperken.

We hebben nog steeds relatief weinig klinische onderzoeken die kunnen helpen bij het nemen van therapeutische beslissingen voor infecties veroorzaakt door AmpC-producenten, en er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die deze vraag specifiek onderzoeken. Door dergelijke bacteriën veroorzaakte bloedbaaninfecties komen relatief vaak voor en kunnen het gebruik van breedspectrumantibiotica stimuleren. Gezien de alarmerende opkomst van bacteriële resistentie tegen 'laatstelijns'-antibiotica zoals carbapenems, hebben we dringend behoefte aan goed opgezette studies om therapeutische beslissingen op dit gebied te begeleiden.

Zowel meropenem als piperacilline-tazobactam zijn antibiotica die al vele jaren op grote schaal in de klinische praktijk worden gebruikt. Ze hebben hun werkzaamheid bewezen bij een groot aantal infectieuze syndromen, waaronder ernstige sepsis, febriele neutropenie, ventilator-geassocieerde pneumonie en intra-abdominale sepsis. Beide middelen zijn goedgekeurd voor de behandeling van ernstige infecties en zijn in generieke vorm beschikbaar voor routinematig klinisch gebruik.