Meropeneemi Versus Piperacillin-Tazobactam -tutkimus kuolleisuudesta ja kliinisestä vasteesta (MERINO II)

Antibioottiresistenssi on kansanterveydellisesti merkittävä ongelma. Tehokkaat antibiootit ovat välttämättömiä monimutkaisissa terapeuttisissa interventioissa, kuten elinsiirtolääketieteessä, tehohoidossa tai suuressa leikkauksessa. On arvioitu, että Yhdysvalloissa vähintään 2 miljoonaa ihmistä saa vuosittain infektioita bakteerien kanssa, jotka ovat vastustuskykyisiä tavanomaiselle hoidolle, ja vähintään 23 000 kuolemantapausta johtuu suoraan infektiosta. Koska kehitysvaiheessa on vähän uusia antibakteerisia aineita, on ollut tarpeen harkita olemassa olevien geneeristen aineiden käyttöä kohdennetummin. Tähän saattaa sisältyä aiemmin huonompina pidettyjen hoitovaihtoehtojen uudelleenkäynti.

Gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia verenkiertoon liittyviä infektioita kohdataan yleisesti kliinisessä käytännössä, ja ne voivat liittyä korkeaan kuolleisuuteen. Tulokset voivat riippua sopivien antibioottien oikea-aikaisesta antamisesta, erityisesti septisen shokin tapauksessa. Bakteerit, joilla on resistenssimekanismeja yleisesti käytetyille antibiooteille, ovat siksi erittäin huolestuttavia ja voivat lisätä kuolleisuutta.

Viimeisten 25 vuoden aikana näiden infektioiden suonensisäisessä hoidossa on vallinnut kaksi antibioottivaihtoehtoa. Nämä ovat beetalaktaamiantibioottien yhdistelmiä beetalaktamaasin estäjien (kuten piperasilliini/tatsobaktaami) ja kolmannen sukupolven kefalosporiinien, kuten keftriaksonin, kanssa. Joillakin yleisesti tavatuilla gramnegatiivisilla organismeilla on kuitenkin kromosomaalisesti koodattuja beetalaktamaasientsyymejä, jotka tunnetaan AmpC-beetalaktamaaseina ja jotka voivat hydrolysoida kolmannen sukupolven kefalosporiineja. AmpC:n ilmentyminen voi olla indusoitavissa beetalaktaamialtistuksen jälkeen joissakin Enterobacteriaceae-bakteerissa geenin transkriptiota säätelevien säätelyelementtien estovaikutusten häviämisellä. Lisäksi tällainen indusoituva geeniekspressio voi tulla konstitutiivisesti "de-repressoituneeksi" säätelevien ampD- tai ampR-geenien mutaatioiden häviämisen vuoksi, mikä johtaa korkeaan AmpC-tuotannon tasoon ja fenotyyppiin, joka osoittaa in vitro -resistenssin useimmille beetalaktaameille ja beetalaktaamille. /beetalaktamaasin estäjä (BLBLI) -yhdistelmäaineet, paitsi kefepiimi tai karbapeneemit. Tällaisia ​​variantteja on tavallisesti pieninä määrinä (esim. välillä 10-5-10-7 bakteeripopulaatiosta), mutta ne voidaan valita nopeasti antibioottihoidon aikana.

Tämän seurauksena AmpC:tä tuottavat bakteerit aiheuttavat erityisiä ongelmia antibioottiherkkyyden raportoinnissa ja hoidossa. In vitro -herkkyys ei välttämättä korreloi kliinisen tehon kanssa, koska resistenssi beetalaktaamiantibiooteille voi syntyä valitsemalla variantteja, jotka ilmentävät korkeita AmpC-tasoja. Tämä on parhaiten kuvattu Enterobacter-bakteremian ja 3. sukupolven kefalosporiinihoidon (3GC) yhteydessä. Chow et al.:n maamerkkitutkimuksessa. Vuonna 1991 tutkittiin prospektiivisesti 129 potilasta, joilla oli Enterobacter-bakteremia. Aikaisempi kefalosporiinin käyttö ennusti suuremman todennäköisyyden tunnistaa useille lääkkeille resistentti isolaatti alkuperäisestä veriviljelystä, mikä liittyi korkeampaan myöhempään kuolleisuuteen. Lisäksi resistenssi kefalosporiineille kehittyi hoidon aikana 6:ssa (19 %) 31:stä kefalosporiinilla hoidetusta bakteemiajaksosta. On syytä huomata, että tätä ilmiötä ei havaittu pienellä määrällä potilaita, joita hoidettiin tässä tutkimuksessa piperasilliinilla, ja että monet Enterobacter-isolaateista raportoitaisiin nyt ei-herkiksi 3GC:lle nykyisten raja-arvojen mukaan. Useat muut gramnegatiiviset bakteerit sisältävät tällaisia ​​indusoituvia beetalaktamaasigeenejä, joilla on kyky estää repressio. Ne on epävirallisesti merkitty "ESCPM"-ryhmäksi, ja niiden kuvataan vaihtelevasti sisältävän Enterobacter spp. (erityisesti E. cloacae ja E. aerogenes), Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Providencia spp. ja Morganella morganii.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet vaihtelevan riskin tällaiselle ilmaantuvalle resistenssille ja kliiniselle epäonnistumiselle beetalaktaamihoidon, erityisesti 3GC:n, yhteydessä, mutta kun se ilmenee, siihen on liittynyt korkeampi kuolleisuus ja terveydenhuoltoon liittyvät kustannukset. Tämän seurauksena 3GC:tä ei yleensä suositella AmpC-tuottajien hoitoon, vaikka ne olisivat herkkiä in vitro.

Vaikka harvat kliiniset tutkimukset ovat suoraan käsitelleet tätä kysymystä, karbapeneemejä pidetään usein optimaalisena hoitona AmpC-tuottajien, kuten Enterobacter, Serratia tai Citrobacter spp, aiheuttamille vakaville infektioille. Silti karbapeneemien laaja käyttö voi aiheuttaa valintapainetta, joka johtaa karbapeneemeille vastustuskykyisiin organismeihin, mikä rajoittaa edelleen terapeuttisia vaihtoehtoja "viimeisen linjan" antibiootteihin, kuten kolistiiniin tai tigesykliiniin. Siksi on olemassa tarve vahvistaa karbapeneemeille yleisesti saatavilla olevien vaihtoehtojen tehokkuus vakavissa infektioissa, joita aiheuttavat bakteerit, joilla on tällaisia ​​AmpC-välitteisiä resistenssimekanismeja.

ESCPM-organismien aiheuttamia infektioita voidaan myös hoitaa aineilla, kuten kinoloneilla, aminoglykosideilla, trimetopriimisulfametoksatsolilla tai kefepiimillä, kun herkkyys on todistettu. Näillä on kuitenkin joitain rajoituksia toksisuuden (aminoglykosidit), rajoitetun samanaikaisen tehokkuustiedon sekä haittavaikutusprofiilin (trimetopriimi-sulfametoksatsoli) tai muiden moniresistenttien organismien tai C. difficilen (kinolonien) selektiivisen paineen suhteen. Kiistanalainen meta-analyysi on kyseenalaistanut kefepiimin turvallisuuden ja tehon, vaikka tämän löydön merkityksestä on keskusteltu. Beetalaktaami/beetalaktamaasi-inhibiittori (BLBLI) -yhdistelmäaineilla, kuten piperasilliini/tatsobaktaami, on tässä yhteydessä epävarma rooli, mutta niitä vältetään usein AmpC-välitteisen resistenssin kehittymisen vuoksi. Piperasilliini-tatsobaktaami, toisin kuin klavulanaattia sisältävät BLBLI:t, osoittaa kuitenkin jonkinasteista synergiaa AmpC:n derepressoituja isolaatteja vastaan. In vitro ja eläinmalleissa piperasilliini-tatsobaktaami näyttää heikommin kuin kefalosporiinit kykenevän valikoimaan resistenttejä Enterobacter-mutantteja. Tatsobaktaami on myös vähemmän tehokas AmpC-ekspression indusoija kuin klavulanaatti. Lisäksi eri "ESCPM"-lajit osoittavat vaihtelevia AmpC-tuotannon asteita; esimerkiksi derepressoidut Serratia-, Providencia- ja Morganella-kannat ekspressoivat AmpC-tasoja noin 10 kertaa alle joidenkin repressoitujen Enterobacter- tai Citrobacter-bakteerien. On myös syytä huomata, että piperasilliini-tatsobaktaami säilyttää aktiivisuuden M. morganiita vastaan, vaikka se ekspressoi korkeita tasoja sen AmpC-entsyymiä. Siksi voi olla harhaanjohtavaa pitää ESCPM-organismeja homogeenisena ryhmänä tässä suhteessa.

Terapeuttisten epäonnistumisten riskiä BLBLI:n käytöstä herkkiksi testaaville ESCPM-organismeille on tutkittu vain vähän suoraan tulevissa kliinisissä tutkimuksissa. Retrospektiiviset tutkimukset viittaavat siihen, että riski voi olla suhteellisen pieni tai jopa liittyä parantuneeseen lopputulokseen. Tutkimuksessa, jossa tutkittiin 477 Enterobacter-bakteremiaa sairastavaa potilasta, ilmaantuvan AmpC-välitteisen resistenssin riski laajakirjoisella kefalosporiinihoidolla oli 19 % – Chow et al:n alkuperäisen havainnon mukaisesti – ja pysyi merkittävänä riskitekijänä monimuuttujaanalyysissä ( RR = 2,3; 95 % CI 1,2-4,3). Kuitenkaan ei ollut yhteyttä syntyvän resistenssin ja piperasilliini-tatsobaktaamin käyttöön (RR 1,1; 95 % CI 0,4-2,7) tai muita BLBLI-yhdistelmiä, vaikka näitä aineita ei usein käytetty. Myöhemmin tehdyssä tutkimuksessa, jossa analysoitiin 377 peräkkäistä Enterobacter-bakteremian episodia, ainoa riippumattomasti 30 päivän kuolleisuuden vähenemiseen liittyvä tekijä oli piperasilliini-tatsobaktaamin empiirinen käyttö (OR 0,11; 95 % CI 0,01-0,99). vaikka jälleen vain 13,1 % ja 35,4 % potilaista sai tätä ainetta empiirisenä ja lopullisena hoitona.

Ajatus siitä, että BLBLI:itä tulisi yleisesti välttää AmpC-tuottajien aiheuttamissa infektioissa, vaikka herkkyys olisi todistettu, on kyseenalaistettu. Tässä suhteessa kliinisissä käytännöissä ja laboratorioraporteissa on suuria eroja Australiassa ja muualla maailmassa. Hyvin suunnitellussa kliinisessä tutkimuksessa osoittaminen, että piperasilliini-tatsobaktaamin käyttö ESCPM-organismien aiheuttamiin vakaviin infektioihin ei ole huonompi kuin vakiintuneet vaihtoehdot, kuten karbapeneemit, osoittautuisi korvaamattomaksi antimikrobisille hoitoohjelmille, joilla pyritään rajoittamaan karbapeneemin tai kinolonin käyttöä.

Meillä on vielä suhteellisen vähän kliinisiä tutkimuksia, jotka auttaisivat ohjaamaan terapeuttisia päätöksiä AmpC-tuottajien aiheuttamien infektioiden osalta, eikä meillä ole satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa tätä kysymystä tarkasteltaisiin. Tällaisten bakteerien aiheuttamat verenkiertoinfektiot ovat suhteellisen yleisiä ja voivat edistää laajakirjoisten antibioottien käyttöä. Ottaen huomioon hälyttävän bakteeriresistenssin ilmaantumisen "viimeisen linjan" antibiooteille, kuten karbapeneemeille, tarvitsemme kiireesti hyvin suunniteltuja tutkimuksia ohjataksemme terapeuttisia päätöksiä tällä alalla.

Sekä meropeneemi että piperasilliini-tatsobaktaami ovat antibiootteja, joita on käytetty laajalti kliinisessä käytännössä useiden vuosien ajan. Ne ovat osoittautuneet tehokkaiksi useissa tartuntaoireyhtymissä, mukaan lukien vaikea sepsis, kuumeinen neutropenia, ventilaattoriin liittyvä keuhkokuume ja vatsansisäinen sepsis. Molemmat aineet on lisensoitu vakavien infektioiden hoitoon ja ne ovat saatavilla rutiininomaiseen kliiniseen käyttöön geneerisessä muodossa.