评估 panRAF 抑制剂 (CCT3833/BAL3833) 在实体瘤患者中的安全性和耐受性的 I 期首次人体研究 (PanRAF)

纳入标准：

1. 18 岁或以上。
2. 书面（签名并注明日期）的知情同意书，愿意并能够配合研究程序、治疗和随访。
3. 经组织学证实的晚期或转移性实体瘤。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
5. 预期寿命至少为 12 周。

6. 血液学和生化指标（在 CCT3833 首次给药前 7 天内）在以下范围内：

   1. 血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL。
   2. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L。
   3. 血小板计数 ≥ 100 x 109/L。
   4. 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 x (ULN)（如果因肿瘤而升高，则≤ 5 x ULN）。
   5. 计算的肌酐清除率 > 50 mL/min（基于 Cockcroft-Gault 计算）。
7. 育龄女性妊娠试验阴性。

纳入标准：剂量扩展队列

患者必须满足上述所有标准，并另外满足以下标准：

1. 经组织学证实的局部晚期（不可切除）或转移性黑色素瘤。
2. BRAF 或 RAS 突变的记录存在，通过肿瘤活检的验证突变测试确定。
3. 可测量疾病的证据（根据 RECIST v1.1）

排除标准：

符合以下任何标准的患者将没有资格参加。

在过去 4 周内有过以下任何情况的患者：

1. 放疗（姑息治疗除外）、内分泌治疗（前列腺癌的促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂除外）、免疫治疗或化疗（亚硝基脲、丝裂霉素 C 6 周，其他试验性药物 (IMP) 4 周）治疗。 （对于从 A 部分（剂量递增）招募到 B 部分（剂量扩大）的患者，允许在 A 部分（剂量递增）期间使用 CCT3833 进行预先治疗。）
2. 最近 4 周内做过大手术。

3. 在过去 4 周内参加过另一项介入性研究（涉及 IMP），或计划在参加本研究的同时参加一项研究。 参与观察性研究是可以接受的。

   具有以下任何一项的患者：

4. 由于非恶性全身性疾病（包括活动性、不受控制的感染）导致的高医疗风险。
5. 已知对任何药用辅料过敏。
6. 已知对乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈血清学阳性。 对这些病毒的检测不是强制性的。

7. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

   1. 室性心动过速的病史或存在。
   2. 存在不稳定心房颤动（心室反应 > 100 bpm）；患有稳定性心房颤动的患者符合资格，前提是他们不符合任何其他心脏排除标准。
   3. 基线时重复存在延长的 QTc 间期 > 450 ms（通过 Fridericia 方法计算）。
   4. 在开始研究药物之前的最后 12 个月内有不稳定型心绞痛或急性心肌梗塞。
   5. 其他有临床意义的心脏病（例如，症状性充血性心力衰竭 (LVEF < 50%)；不受控制的心律失常；不稳定高血压病史或抗高血压方案依从性差）。
8. 未控制的高血压，使用 > 1 种抗高血压药物仍未得到控制。
9. 有症状的脑转移（如果存在，它们必须稳定 > 3 个月）。 此类患者不得需要全身性皮质类固醇或酶诱导抗惊厥治疗。
10. 无法服用口服药物；可能影响药物吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病。
11. 在首次服用研究药物后的 2 周内服用了 CYP3A4 和 CYP2C8 肝酶的强效诱导剂/抑制剂，或在研究过程中有需要同时使用此类药物的情况。
12. 正在服用华法林作为口服抗凝剂；使用低分子肝素抗凝的患者未被排除在试验之外。

13. 怀孕或哺乳期或有怀孕能力的女性患者。 然而，那些在入组前血清或尿液妊娠试验阴性并且在研究期间和之后 6 个月内使用高效避孕的女性患者被认为符合条件。 高效的避孕方法包括：

    1. 完全禁欲。
    2. 男性或女性绝育。
    3. 以下任意两项的组合：

    我。口服、注射或植入激素避孕药。 二. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。 三. 避孕的屏障方法：带杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂的避孕套或隔膜。

14. 有生育潜力伴侣的男性患者，除非他们同意采取措施，在研究期间和之后的 6 个月内使用上述定义的一种高效避孕方法不生育孩子。 应建议有怀孕或哺乳期伴侣的男性使用屏障方法避孕，以防止暴露于胎儿或新生儿。
15. 研究者认为不会使患者成为临床研究的良好候选人的任何其他情况。