Um estudo de fase I, primeiro em humanos, para avaliar a segurança e tolerabilidade de um inibidor panRAF (CCT3833/BAL3833) em pacientes com tumores sólidos (PanRAF)

Critério de inclusão:

1. 18 anos ou mais.
2. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e disposto e capaz de cooperar com os procedimentos do estudo, tratamento e acompanhamento.
3. Tumores sólidos avançados ou metastáticos comprovados histologicamente.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

6. Índices hematológicos e bioquímicos (dentro de 7 dias antes da primeira dose de CCT3833) dentro dos intervalos mostrados abaixo:

   1. Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) e Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (LSN) (ou ≤ 5 x LSN se elevados devido a tumor).
   5. Clearance de creatinina calculado > 50 mL/min (com base no cálculo de Cockcroft-Gault).
7. Teste de gravidez negativo para mulheres em idade reprodutiva.

Critérios de inclusão: coorte de expansão de dose

Os pacientes devem atender a TODOS os critérios acima e, adicionalmente, atender aos seguintes critérios:

1. Melanoma metastático ou localmente avançado comprovado histologicamente.
2. Presença documentada de mutações BRAF ou RAS, conforme estabelecido pelo teste de mutação validado da biópsia do tumor.
3. Evidência de doença mensurável (de acordo com RECIST v1.1)

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios não serão elegíveis para participar.

Pacientes que tiveram algum dos seguintes nas últimas 4 semanas:

1. Radioterapia (exceto por motivos paliativos), terapia endócrina (exceto agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para câncer de próstata), imunoterapia ou quimioterapia (6 semanas para nitrosouréias, mitomicina-C e 4 semanas para outros medicamentos experimentais (PIM)) antes tratamento. (Para pacientes recrutados para a Parte B (expansão da dose) da Parte A (escalonamento da dose), o tratamento anterior com CCT3833 durante a Parte A (escalonamento da dose) é permitido.)
2. Cirurgia de grande porte nas últimas quatro semanas.

3. Participou de outro estudo de pesquisa de intervenção (envolvendo um IMP) nas últimas 4 semanas ou planeja participar de um enquanto estiver participando deste estudo. A participação em um estudo observacional seria aceitável.

   Pacientes que apresentam qualquer um dos seguintes:

4. Alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa e descontrolada.
5. Alergia conhecida a qualquer excipiente farmacêutico.
6. Conhecido por ser sorologicamente positivo para Hepatite B, Hepatite C ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). O teste para esses vírus não é obrigatório.

7. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História ou presença de taquiarritmia ventricular.
   2. Presença de fibrilação atrial instável (resposta ventricular > 100 bpm); pacientes com fibrilação atrial estável são elegíveis, desde que não atendam a nenhum dos outros critérios de exclusão cardíaca.
   3. Presença repetida de um intervalo QTc prolongado > 450 ms na linha de base (conforme calculado pelo método Fridericia).
   4. Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio nos últimos 12 meses antes de iniciar o medicamento do estudo.
   5. Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (LVEF < 50%); arritmia não controlada; história de hipertensão lábil ou baixa adesão a um regime anti-hipertensivo).
8. Hipertensão não controlada que permanece descontrolada com > 1 agente anti-hipertensivo.
9. Metástases cerebrais sintomáticas (se presentes, devem estar estáveis ​​por > 3 meses). Esses pacientes não devem necessitar de corticosteroides sistêmicos ou terapia anticonvulsivante indutora de enzimas.
10. Incapacidade de tomar medicação oral; comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que possa interferir na absorção do medicamento.
11. Ter tomado indutores/inibidores potentes das enzimas hepáticas CYP3A4 e CYP2C8 dentro de 2 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo ou ter condições que exijam o uso concomitante de tais medicamentos durante o curso do estudo.
12. Está tomando varfarina como anticoagulante oral; pacientes anticoagulados com heparina de baixo peso molecular não são excluídos do estudo.

13. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando, ou têm a capacidade de engravidar. No entanto, as pacientes do sexo feminino que apresentam teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e estão usando contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 6 meses depois, são consideradas elegíveis. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    1. Abstinência total.
    2. Esterilização masculina ou feminina.
    3. Uma combinação de quaisquer dois dos seguintes:

    eu. Contracepção hormonal oral, injetável ou implantada. ii. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU). iii. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou diafragma com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

14. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz conforme definido acima, durante o estudo e por 6 meses depois. Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar métodos contraceptivos de barreira para prevenir a exposição do feto ou recém-nascido.
15. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o estudo clínico.