Fáze I, první studie u člověka k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti inhibitoru panRAF (CCT3833/BAL3833) u pacientů se solidními nádory (PanRAF)

Kritéria pro zařazení:

1. 18 let nebo více.
2. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a ochota a schopnost spolupracovat s postupy studie, léčbou a sledováním.
3. Histologicky prokázané pokročilé nebo metastatické solidní nádory.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.

6. Hematologické a biochemické indexy (do 7 dnů před první dávkou CCT3833) v rozmezích uvedených níže:

   1. Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l.
   3. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) a alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (nebo ≤ 5 x ULN, pokud je zvýšená v důsledku nádoru).
   5. Vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min (na základě Cockcroft-Gaultova výpočtu).
7. Negativní těhotenský test pro ženy v plodném věku.

Kritéria pro zařazení: kohorta s expanzí dávky

Pacienti musí splňovat VŠECHNA výše uvedená kritéria a navíc musí splňovat následující kritéria:

1. Histologicky prokázaný lokálně pokročilý (neresekovatelný) nebo metastatický melanom.
2. Zdokumentovaná přítomnost mutací BRAF nebo RAS, jak bylo prokázáno validovaným testováním mutací z biopsie nádoru.
3. Důkaz o měřitelné nemoci (podle RECIST v1.1)

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují JAKÉKOLI z následujících kritérií, se nebudou moci zúčastnit.

Pacienti, kteří měli během posledních 4 týdnů některý z následujících:

1. Radioterapie (s výjimkou paliativních důvodů), endokrinní terapie (s výjimkou agonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) pro rakovinu prostaty), imunoterapie nebo chemoterapie (6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin-C a 4 týdny pro ostatní hodnocené léčivé přípravky (IMP)) před léčba. (U pacientů zařazených do části B (rozšíření dávky) z části A (eskalace dávky) je předchozí léčba přípravkem CCT3833 během části A (eskalace dávky) přípustná.)
2. Velká operace za poslední čtyři týdny.

3. Byl účastníkem jiné intervenční výzkumné studie (zahrnující IMP) během posledních 4 týdnů, nebo se během účasti na této studii plánuje zúčastnit nějaké jiné. Účast na observační studii by byla přijatelná.

   Pacienti, kteří mají některý z následujících stavů:

4. Vysoké zdravotní riziko z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní, nekontrolované infekce.
5. Známá alergie na jakékoli farmaceutické pomocné látky.
6. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV). Testování na tyto viry není povinné.

7. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie.
   2. Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 bpm); pacienti se stabilní fibrilací síní jsou vhodní za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce.
   3. Opakovaná přítomnost prodlouženého intervalu QTc > 450 ms na začátku (jak je vypočítáno metodou Fridericia).
   4. Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu v posledních 12 měsících před zahájením studie.
   5. Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání (LVEF < 50 %); nekontrolovaná arytmie; labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem).
8. Nekontrolovaná hypertenze, která zůstává nekontrolovaná na > 1 antihypertenzivu.
9. Symptomatické metastázy v mozku (pokud jsou přítomny, musí být stabilní po dobu > 3 měsíců). Takoví pacienti nesmí vyžadovat léčbu systémovými kortikosteroidy nebo enzymy indukujícími antikonvulzivními léky.
10. Neschopnost užívat perorální léky; poškození funkce GI nebo onemocnění GI, které by mohlo interferovat s absorpcí léku.
11. Užili jste silné induktory/inhibitory jaterních enzymů CYP3A4 a CYP2C8 do 2 týdnů od prvního podání studovaného léku nebo máte stavy, které vyžadují současné užívání takových léků v průběhu studie.
12. užíváte warfarin jako perorální antikoagulancium; pacienti antikoagulovaní nízkomolekulárním heparinem nejsou ze studie vyloučeni.

13. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo mají schopnost otěhotnět. Nicméně pacientky, které mají negativní těhotenský test v séru nebo moči před zařazením a používají vysoce účinnou antikoncepci během studie a 6 měsíců po ní, jsou považovány za vhodné. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    1. Totální abstinence.
    2. Mužská nebo ženská sterilizace.
    3. Kombinace libovolných dvou z následujících:

    i. Perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce. ii. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS). iii. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo diafragma se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

14. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku, pokud nebudou souhlasit s přijetím opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce, jak je definována výše, během studie a 6 měsíců po ní. Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce, aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
15. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neudělal z pacienta dobrého kandidáta pro klinickou studii.