Un estudio de fase I, primero en humanos para evaluar la seguridad y tolerabilidad de un inhibidor de panRAF (CCT3833/BAL3833) en pacientes con tumores sólidos (PanRAF)

Criterios de inclusión:

1. 18 años o más.
2. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y dispuesto y capaz de cooperar con los procedimientos del estudio, el tratamiento y el seguimiento.
3. Tumores sólidos avanzados o metastásicos comprobados histológicamente.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

6. Índices hematológicos y bioquímicos (dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de CCT3833) dentro de los rangos que se muestran a continuación:

   1. Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) y alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x (LSN) (o ≤ 5 x ULN si están elevadas debido a un tumor).
   5. Aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min (basado en el cálculo de Cockcroft-Gault).
7. Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil.

Criterios de inclusión: cohorte de expansión de dosis

Los pacientes deben cumplir con TODOS los criterios anteriores y además cumplir con los siguientes criterios:

1. Melanoma metastásico o localmente avanzado (irresecable) probado histológicamente.
2. Presencia documentada de mutaciones BRAF o RAS, según lo establecido por pruebas de mutación validadas de biopsia tumoral.
3. Evidencia de enfermedad medible (según RECIST v1.1)

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios no serán elegibles para participar.

Pacientes que han tenido cualquiera de los siguientes en las últimas 4 semanas:

1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina (excepto agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para el cáncer de próstata), inmunoterapia o quimioterapia (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina-C y 4 semanas para otros medicamentos en investigación (IMP)) antes tratamiento. (Para los pacientes reclutados para la Parte B (expansión de dosis) de la Parte A (aumento de dosis), se permite el tratamiento previo con CCT3833 durante la Parte A (aumento de dosis).)
2. Cirugía mayor en las últimas cuatro semanas.

3. Ha participado en otro estudio de investigación intervencionista (que involucra un IMP) en las últimas 4 semanas, o planea participar en uno mientras participa en este estudio. La participación en un estudio observacional sería aceptable.

   Pacientes que presenten alguno de los siguientes:

4. Alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
5. Alergia conocida a algún excipiente farmacéutico.
6. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las pruebas para estos virus no son obligatorias.

7. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

   1. Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular.
   2. Presencia de fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular > 100 lpm); los pacientes con fibrilación auricular estable son elegibles, siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión cardíaca.
   3. Presencia repetida de un intervalo QTc prolongado > 450 ms al inicio (calculado por el método de Fridericia).
   4. Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio en los últimos 12 meses antes de comenzar con el fármaco del estudio.
   5. Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (FEVI < 50 %), arritmia no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo).
8. Hipertensión no controlada que permanece no controlada con > 1 agente antihipertensivo.
9. Metástasis cerebrales sintomáticas (si están presentes, deben haber sido estables durante > 3 meses). Dichos pacientes no deben requerir corticosteroides sistémicos o terapia anticonvulsiva inductora de enzimas.
10. Incapacidad para tomar medicamentos orales; deterioro de la función GI o enfermedad GI que podría interferir con la absorción del fármaco.
11. Han tomado inductores/inhibidores potentes de las enzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2C8 dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o tienen afecciones que requieren el uso concomitante de dichos fármacos durante el transcurso del estudio.
12. Están tomando warfarina como anticoagulante oral; los pacientes anticoagulados con heparina de bajo peso molecular no están excluidos del ensayo.

13. Pacientes mujeres que están embarazadas o en período de lactancia, o que tienen la capacidad de quedar embarazadas. Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores, se consideran elegibles. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    1. Abstinencia total.
    2. Esterilización masculina o femenina.
    3. Una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes:

    i. Anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada. ii. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS). iii. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o diafragma con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

14. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil, a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente efectiva como se definió anteriormente, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores. Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera para evitar la exposición al feto o al recién nacido.
15. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el estudio clínico.