Eine erste am Menschen durchgeführte Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit eines panRAF-Inhibitors (CCT3833/BAL3833) bei Patienten mit soliden Tumoren (PanRAF)

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre oder älter.
2. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Bereitschaft und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei Studienverfahren, Behandlung und Nachsorge.
3. Histologisch nachgewiesene fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

6. Hämatologische und biochemische Indizes (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von CCT3833) innerhalb der unten gezeigten Bereiche:

   1. Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l.
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (oder ≤ 5 x ULN, wenn aufgrund eines Tumors erhöht).
   5. Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (basierend auf Cockcroft-Gault-Berechnung).
7. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.

Einschlusskriterien: Dosiserweiterungskohorte

Die Patienten müssen ALLE oben genannten Kriterien erfüllen und zusätzlich die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Histologisch nachgewiesenes lokal fortgeschrittenes (nicht resezierbares) oder metastasiertes Melanom.
2. Dokumentiertes Vorhandensein von entweder BRAF- oder RAS-Mutationen, wie durch validierte Mutationstests aus der Tumorbiopsie nachgewiesen.
3. Nachweis einer messbaren Erkrankung (nach RECIST v1.1)

Ausschlusskriterien:

Patienten, die IRGENDEINES der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.

Patienten, die in den letzten 4 Wochen eines der folgenden hatten:

1. Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie (außer Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) bei Prostatakrebs), Immuntherapie oder Chemotherapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C und 4 Wochen für andere Prüfpräparate (IMP)). Behandlung. (Für Patienten, die von Teil A (Dosiseskalation) zu Teil B (Dosiserweiterung) rekrutiert wurden, ist eine vorherige Behandlung mit CCT3833 während Teil A (Dosiseskalation) zulässig.)
2. Größere Operation innerhalb der letzten vier Wochen.

3. War in den letzten 4 Wochen Teilnehmer an einer anderen Interventionsforschungsstudie (mit einem IMP) oder plant die Teilnahme an einer während der Teilnahme an dieser Studie. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.

   Patienten mit einem der folgenden Merkmale:

4. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven, unkontrollierten Infektion.
5. Bekannte Allergie gegen pharmazeutische Hilfsstoffe.
6. Bekannt als serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder das Human Immunodeficiency Virus (HIV). Das Testen auf diese Viren ist nicht obligatorisch.

7. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ventrikulären Tachyarrhythmie.
   2. Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 bpm); Patienten mit stabilem Vorhofflimmern sind geeignet, sofern sie keines der anderen kardialen Ausschlusskriterien erfüllen.
   3. Wiederholtes Vorliegen eines verlängerten QTc-Intervalls > 450 ms zu Studienbeginn (wie nach der Fridericia-Methode berechnet).
   4. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
   5. Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (LVEF < 50 %), unkontrollierte Arrhythmie, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime).
8. Unkontrollierter Bluthochdruck, der mit > 1 Antihypertensivum unkontrolliert bleibt.
9. Symptomatische Hirnmetastasen (falls vorhanden, müssen diese > 3 Monate stabil gewesen sein). Diese Patienten dürfen keine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder enzyminduzierenden Antikonvulsiva benötigen.
10. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnten.
11. innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments starke Induktoren / Inhibitoren von CYP3A4- und CYP2C8-Leberenzymen eingenommen haben oder Erkrankungen haben, die die gleichzeitige Anwendung solcher Medikamente im Verlauf der Studie erfordern.
12. Warfarin als orales Antikoagulans einnehmen; Patienten, die mit niedermolekularem Heparin antikoaguliert sind, sind nicht von der Studie ausgeschlossen.

13. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder die Möglichkeit haben, schwanger zu werden. Als teilnahmeberechtigt gelten jedoch jene Patientinnen, die vor der Aufnahme einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und während der Studie und für 6 Monate danach eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    1. Völlige Abstinenz.
    2. Männliche oder weibliche Sterilisation.
    3. Eine Kombination aus zwei der folgenden:

    ich. Orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung. ii. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS). iii. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Diaphragma mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

14. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern, es sei denn, sie stimmen zu, während der Studie und für 6 Monate danach Maßnahmen zu ergreifen, keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung wie oben definiert anwenden. Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
15. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.