Une étude de phase I, première chez l'homme, pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'un inhibiteur panRAF (CCT3833/BAL3833) chez des patients atteints de tumeurs solides (PanRAF)

Critère d'intégration:

1. 18 ans ou plus.
2. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et désireux et capable de coopérer avec les procédures, le traitement et le suivi de l'étude.
3. Tumeurs solides avancées ou métastatiques prouvées histologiquement.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.

6. Indices hématologiques et biochimiques (dans les 7 jours précédant la première dose de CCT3833) dans les plages indiquées ci-dessous :

   1. Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L.
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x (LSN) (ou ≤ 5 x LSN si élevée en raison d'une tumeur).
   5. Clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min (selon le calcul de Cockcroft-Gault).
7. Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer.

Critères d'inclusion : cohorte d'extension de dose

Les patients doivent répondre à TOUS les critères ci-dessus et répondre en outre aux critères suivants :

1. Mélanome localement avancé (non résécable) ou métastatique prouvé histologiquement.
2. Présence documentée de mutations BRAF ou RAS, établie par des tests de mutation validés à partir d'une biopsie tumorale.
3. Preuve de maladie mesurable (selon RECIST v1.1)

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à N'IMPORTE QUEL des critères suivants ne seront pas éligibles pour participer.

Les patients qui ont eu l'un des éléments suivants au cours des 4 dernières semaines :

1. Radiothérapie (sauf à titre palliatif), endocrinothérapie (sauf les agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour le cancer de la prostate), immunothérapie ou chimiothérapie (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine-C et 4 semaines pour les autres médicaments expérimentaux (IMP)) avant traitement. (Pour les patients recrutés pour la partie B (augmentation de la dose) à partir de la partie A (augmentation de la dose), un traitement préalable avec CCT3833 pendant la partie A (augmentation de la dose) est autorisé.)
2. Chirurgie majeure au cours des quatre dernières semaines.

3. A participé à une autre étude de recherche interventionnelle (impliquant un IMP) au cours des 4 dernières semaines, ou prévoit d'y participer tout en participant à cette étude. La participation à une étude observationnelle serait acceptable.

   Les patients qui ont l'un des éléments suivants :

4. Risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
5. Allergie connue à tout excipient pharmaceutique.
6. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage de ces virus n'est pas obligatoire.

7. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire.
   2. Présence de fibrillation auriculaire instable (réponse ventriculaire > 100 bpm) ; les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont éligibles, à condition qu'ils ne répondent à aucun des autres critères d'exclusion cardiaque.
   3. Présence répétée d'un intervalle QTc prolongé> 450 ms au départ (tel que calculé par la méthode de Fridericia).
   4. Angine de poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde au cours des 12 derniers mois avant le début du médicament à l'étude.
   5. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (FEVG < 50 %), arythmie non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur).
8. Hypertension non contrôlée qui reste non contrôlée par > 1 agent antihypertenseur.
9. Métastases cérébrales symptomatiques (si elles sont présentes, elles doivent être stables depuis > 3 mois). Ces patients ne doivent pas nécessiter de corticothérapie systémique ou de traitement anticonvulsivant inducteur enzymatique.
10. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale ; altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption du médicament.
11. Avoir pris de puissants inducteurs / inhibiteurs des enzymes hépatiques CYP3A4 et CYP2C8 dans les 2 semaines suivant la première administration du médicament à l'étude, ou avoir des conditions qui nécessitent l'utilisation concomitante de ces médicaments au cours de l'étude.
12. Prenez de la warfarine comme anticoagulant oral ; les patients anticoagulés par héparine de bas poids moléculaire ne sont pas exclus de l'essai.

13. Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou qui ont la capacité de devenir enceintes. Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et qui utilisent une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après, sont considérées comme éligibles. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    1. Abstinence totale.
    2. Stérilisation masculine ou féminine.
    3. Une combinaison de deux des éléments suivants :

    je. Contraception hormonale orale, injectée ou implantée. ii. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU). iii. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou diaphragme avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

14. - Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, à moins qu'ils n'acceptent de prendre des mesures pour ne pas avoir d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace telle que définie ci-dessus, pendant l'étude et pendant 6 mois après. Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
15. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'étude clinique.