Vaihe I, ensimmäinen ihmistutkimuksessa panRAF-estäjän (CCT3833/BAL3833) turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia (PanRAF)

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18 vuotta tai enemmän.
2. Kirjallinen (allekirjoitettu ja päivätty) tietoinen suostumus ja halukas ja kykenevä yhteistyöhön tutkimustoimenpiteiden, hoidon ja seurannan kanssa.
3. Histologisesti todistetut pitkälle edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
5. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.

6. Hematologiset ja biokemialliset indeksit (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä CCT3833-annosta) alla esitetyillä alueilla:

   1. Hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l.
   3. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l.
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (tai ≤ 5 x ULN, jos se kasvaa kasvaimen vuoksi).
   5. Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-laskelman perusteella).
7. Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille.

Sisällyttämiskriteerit: annoksen laajennuskohortti

Potilaiden on täytettävä KAIKKI yllä olevat kriteerit ja lisäksi täytettävä seuraavat kriteerit:

1. Histologisesti todistettu paikallisesti edennyt (ei leikattavissa) tai metastaattinen melanooma.
2. Joko BRAF- tai RAS-mutaatioiden dokumentoitu esiintyminen, joka on vahvistettu kasvainbiopsiasta saadulla validoidulla mutaatiotestillä.
3. Todisteet mitattavissa olevasta sairaudesta (RECIST v1.1:n mukaan)

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät MINKÄÄN seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan.

Potilaat, joilla on ollut jokin seuraavista viimeisten 4 viikon aikana:

1. Sädehoito (paitsi palliatiivisista syistä), endokriininen hoito (paitsi luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistit eturauhassyövän hoitoon), immunoterapia tai kemoterapia (6 viikkoa nitrosoureoille, mitomysiini-C ja 4 viikkoa muille tutkimuslääkkeille (IMP)) ennen hoitoon. (Potilaille, jotka on rekrytoitu osaan B (annoksen laajentaminen) osasta A (annoksen nostaminen), aikaisempi CCT3833-hoito osan A (annoksen nostaminen) aikana on sallittua.)
2. Suuri leikkaus viimeisen neljän viikon aikana.

3. On osallistunut toiseen interventiotutkimukseen (johon osallistuu IMP) viimeisten 4 viikon aikana tai aikoo osallistua johonkin osallistuessaan tähän tutkimukseen. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.

   Potilaat, joilla on jokin seuraavista:

4. Korkea lääketieteellinen riski ei-pahanlaatuisesta systeemisestä sairaudesta, mukaan lukien aktiivinen, hallitsematon infektio.
5. Tunnettu allergia farmaseuttisille apuaineille.
6. Sen tiedetään olevan serologisesti positiivinen hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV). Näiden virusten testaus ei ole pakollista.

7. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. Ventrikulaarinen takyarytmia historia tai esiintyminen.
   2. Epästabiilin eteisvärinän esiintyminen (kammiovaste > 100 bpm); potilaat, joilla on vakaa eteisvärinä, ovat kelvollisia, jos he eivät täytä muita sydämen poissulkemiskriteerejä.
   3. Toistuva pidentynyt QTc-aika > 450 ms lähtötilanteessa (laskettu Fridericia-menetelmällä).
   4. Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti viimeisten 12 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
   5. Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet (esim. oireenmukainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (LVEF < 50 %); hallitsematon rytmihäiriö; aiemmin esiintynyt labiili verenpainetauti tai huono noudattaminen verenpainelääkityksen kanssa).
8. Hallitsematon verenpainetauti, joka pysyy hallitsemattomana > 1 verenpainelääkkeellä.
9. Oireiset metastaasit aivoissa (jos niitä on, niiden on oltava pysyneet vakaina > 3 kuukautta). Tällaiset potilaat eivät saa tarvita systeemistä kortikosteroidi- tai entsyymejä indusoivaa antikonvulsanttihoitoa.
10. Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä; ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi häiritä lääkkeen imeytymistä.
11. olet käyttänyt tehokkaita CYP3A4- ja CYP2C8-maksaentsyymien indusoijia/estäjiä 2 viikon sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annosta tai sinulla on tiloja, jotka edellyttävät tällaisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä tutkimuksen aikana.
12. käytät varfariinia suun kautta otettavana antikoagulanttina; Potilaita, jotka ovat saaneet antikoagulanttia alhaisen molekyylipainon hepariinilla, ei suljeta pois tutkimuksesta.

13. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai joilla on kyky tulla raskaaksi. Kuitenkin ne naispotilaat, joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen ennen ilmoittautumista ja jotka käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen, katsotaan kelpoisiksi. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    1. Täydellinen pidättyvyys.
    2. Miesten tai naisten sterilointi.
    3. Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä:

    i. Oraalinen, ruiskeena tai istutettu hormonaalinen ehkäisy. ii. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen. iii. Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai diafragma, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

14. Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva puoliso, elleivät he suostu ryhtymään toimenpiteisiin olla synnyttämättä lapsia käyttämällä yhtä yllä määriteltyä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen. Miehiä, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee neuvoa käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä sikiölle tai vastasyntyneelle altistumisen estämiseksi.
15. Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.