En fase I, første i menneske-studie for å evaluere sikkerheten og toleransen til en panRAF-hemmer (CCT3833/BAL3833) hos pasienter med solide svulster (PanRAF)

Inklusjonskriterier:

1. 18 år eller over.
2. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og villig og i stand til å samarbeide med studieprosedyrer, behandling og oppfølging.
3. Histologisk påvist avanserte eller metastatiske solide svulster.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
5. Forventet levealder på minst 12 uker.

6. Hematologiske og biokjemiske indekser (innen 7 dager før den første dosen av CCT3833) innenfor områdene vist nedenfor:

   1. Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L.
   4. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), og alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (eller ≤ 5 x ULN hvis forhøyet på grunn av svulst).
   5. Beregnet kreatininclearance > 50 ml/min (basert på Cockcroft-Gault-beregning).
7. Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder.

Inklusjonskriterier: doseutvidelseskohort

Pasienter må oppfylle ALLE kriteriene ovenfor og i tillegg oppfylle følgende kriterier:

1. Histologisk påvist lokalt avansert (ikke-opererbart) eller metastatisk melanom.
2. Dokumentert tilstedeværelse av enten BRAF- eller RAS-mutasjoner, som etablert ved validert mutasjonstesting fra tumorbiopsi.
3. Bevis på målbar sykdom (i henhold til RECIST v1.1)

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller NOEN av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert til å delta.

Pasienter som har hatt noe av følgende i løpet av de siste 4 ukene:

1. Strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), endokrin behandling (unntatt luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister for prostatakreft), immunterapi eller kjemoterapi (6 uker for nitrosourea, Mitomycin-C og 4 uker for andre undersøkelsesmedisiner (IMP)) før behandling. (For pasienter rekruttert til del B (doseutvidelse) fra del A (doseeskalering), er tidligere behandling med CCT3833 under del A (doseøkning) tillatt.)
2. Stor operasjon i løpet av de siste fire ukene.

3. Har vært deltaker i en annen intervensjonsforskningsstudie (som involverer en IMP) i løpet av de siste 4 ukene, eller planlegger å delta i en mens du deltar i denne studien. Deltakelse i en observasjonsstudie vil være akseptabelt.

   Pasienter som har noen av følgende:

4. Høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv, ukontrollert infeksjon.
5. Kjent allergi mot alle farmasøytiske hjelpestoffer.
6. Kjent for å være serologisk positiv for Hepatitt B, Hepatitt C eller Human Immunodeficiency Virus (HIV). Testing for disse virusene er ikke obligatorisk.

7. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

   1. Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulær takyarytmi.
   2. Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikkelrespons > 100 bpm); Pasienter med stabilt atrieflimmer er kvalifisert, forutsatt at de ikke oppfyller noen av de andre kardiale eksklusjonskriteriene.
   3. Gjentatt tilstedeværelse av et forlenget QTc-intervall > 450 ms ved baseline (som beregnet ved Fridericia-metoden).
   4. Ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt de siste 12 månedene før oppstart av studiemedisin.
   5. Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt (LVEF < 50 %); ukontrollert arytmi; anamnese med labil hypertensjon eller dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime).
8. Ukontrollert hypertensjon som forblir ukontrollert på > 1 antihypertensiva.
9. Symptomatiske hjernemetastaser (hvis tilstede må de ha vært stabile i > 3 måneder). Slike pasienter må ikke ha behov for systemisk kortikosteroid eller enzyminduserende antikonvulsiv behandling.
10. manglende evne til å ta orale medisiner; svekkelse av GI-funksjon eller GI-sykdom som kan forstyrre legemiddelabsorpsjonen.
11. Har tatt potente induktorer/hemmere av leverenzymer CYP3A4 og CYP2C8 innen 2 uker etter første administrasjon av studiemedikamentet, eller har tilstander som krever samtidig bruk av slike legemidler i løpet av studien.
12. Tar warfarin som en oral antikoagulant; pasienter som er antikoagulert med lavmolekylært heparin er ikke ekskludert fra studien.

13. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende, eller har evnen til å bli gravide. Imidlertid anses de kvinnelige pasientene som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før registrering og bruker svært effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etterpå, kvalifisert. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    1. Total avholdenhet.
    2. Mannlig eller kvinnelig sterilisering.
    3. En kombinasjon av to av følgende:

    Jeg. Oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon. ii. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). iii. Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller diafragma med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

14. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder, med mindre de samtykker i å iverksette tiltak for å ikke bli far til barn ved å bruke en form for svært effektiv prevensjon som definert ovenfor, under studien og i 6 måneder etterpå. Menn med gravide eller ammende partnere bør rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.
15. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke vil gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske studien.