Een eerste fase I-onderzoek bij mensen om de veiligheid en verdraagbaarheid van een panRAF-remmer (CCT3833/BAL3833) bij patiënten met solide tumoren te evalueren (PanRAF)

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder.
2. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en bereid en in staat om mee te werken aan onderzoeksprocedures, behandeling en follow-up.
3. Histologisch bewezen gevorderde of uitgezaaide solide tumoren.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
5. Levensverwachting van minimaal 12 weken.

6. Hematologische en biochemische indicatoren (binnen 7 dagen vóór de eerste dosis CCT3833) binnen de onderstaande bereiken:

   1. Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L.
   4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), en alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (of ≤ 5 x ULN indien verhoogd vanwege tumor).
   5. Berekende creatinineklaring > 50 ml/min (gebaseerd op berekening van Cockcroft-Gault).
7. Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Inclusiecriteria: dosisuitbreidingscohort

Patiënten moeten aan ALLE bovenstaande criteria voldoen en daarnaast aan de volgende criteria:

1. Histologisch bewezen lokaal gevorderd (inoperabel) of gemetastaseerd melanoom.
2. Gedocumenteerde aanwezigheid van BRAF- of RAS-mutaties, zoals vastgesteld door gevalideerde mutatietesten van tumorbiopten.
3. Bewijs van meetbare ziekte (volgens RECIST v1.1)

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan EEN van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname.

Patiënten die in de afgelopen 4 weken een van de volgende symptomen hebben gehad:

1. Radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), endocriene therapie (behalve luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonisten voor prostaatkanker), immunotherapie of chemotherapie (6 weken voor nitrosourea, mitomycine-C en 4 weken voor andere geneesmiddelen voor onderzoek (IMP)) behandeling. (Voor patiënten die zijn gerekruteerd voor Deel B (dosisuitbreiding) vanuit Deel A (dosisescalatie), is voorafgaande behandeling met CCT3833 tijdens Deel A (dosisescalatie) toegestaan.)
2. Grote operatie in de afgelopen vier weken.

3. Heeft deelgenomen aan een andere interventionele onderzoeksstudie (met een IMP) in de afgelopen 4 weken, of is van plan daaraan deel te nemen tijdens deelname aan deze studie. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn.

   Patiënten die een van de volgende symptomen hebben:

4. Hoog medisch risico vanwege niet-kwaadaardige systemische ziekte inclusief actieve, ongecontroleerde infectie.
5. Bekende allergie voor farmaceutische hulpstoffen.
6. Bekend als serologisch positief voor Hepatitis B, Hepatitis C of Human Immunodeficiency Virus (HIV). Testen op deze virussen is niet verplicht.

7. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

   1. Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire tachyaritmie.
   2. Aanwezigheid van onstabiel atriumfibrilleren (ventriculaire respons > 100 spm); patiënten met stabiel boezemfibrilleren komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de andere cardiale uitsluitingscriteria.
   3. Herhaalde aanwezigheid van een verlengd QTc-interval > 450 ms bij baseline (zoals berekend volgens de Fridericia-methode).
   4. Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct in de laatste 12 maanden voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel.
   5. Andere klinisch significante hartziekte (bijv. symptomatisch congestief hartfalen (LVEF < 50%); ongecontroleerde aritmie; voorgeschiedenis van labiele hypertensie of slechte naleving van een antihypertensivum).
8. Ongecontroleerde hypertensie die ongecontroleerd blijft met > 1 antihypertensivum.
9. Symptomatische hersenmetastasen (indien aanwezig moeten deze > 3 maanden stabiel zijn geweest). Dergelijke patiënten mogen geen systemische behandeling met corticosteroïden of enzyminducerende anticonvulsiva nodig hebben.
10. Onvermogen om orale medicatie in te nemen; verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van geneesmiddelen zou kunnen verstoren.
11. Krachtige inductoren/remmers van CYP3A4- en CYP2C8-leverenzymen hebben ingenomen binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of aandoeningen hebben die het gelijktijdige gebruik van dergelijke geneesmiddelen in de loop van het onderzoek vereisen.
12. Warfarine gebruikt als oraal antistollingsmiddel; patiënten die geanticoaguleerd zijn met heparine met een laag molecuulgewicht worden niet uitgesloten van deelname aan de studie.

13. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of zwanger kunnen worden. Echter, die vrouwelijke patiënten die een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben vóór inschrijving en zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden daarna, komen in aanmerking. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    1. Totale onthouding.
    2. Mannelijke of vrouwelijke sterilisatie.
    3. Een combinatie van twee van de volgende:

    i. Orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie. ii. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). iii. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of pessarium met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

14. Mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, tenzij zij ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door één vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken zoals hierboven gedefinieerd, tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden daarna. Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.
15. Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor de klinische studie.