Фаза I, первое исследование на людях по оценке безопасности и переносимости ингибитора panRAF (CCT3833/BAL3833) у пациентов с солидными опухолями (PanRAF)

Критерии включения:

1. 18 лет и старше.
2. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и желание и способность сотрудничать с процедурами исследования, лечением и последующим наблюдением.
3. Гистологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли.
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Продолжительность жизни не менее 12 недель.

6. Гематологические и биохимические показатели (в течение 7 дней до первой дозы CCT3833) в пределах диапазонов, указанных ниже:

   1. Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л.
   3. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л.
   4. Общий билирубин ≤ 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х (ВГН) (или ≤ 5 х ВГН, если повышен из-за опухоли).
   5. Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (на основе расчета Кокрофта-Голта).
7. Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста.

Критерии включения: когорта с увеличением дозы

Пациенты должны соответствовать ВСЕМ вышеперечисленным критериям и дополнительно соответствовать следующим критериям:

1. Гистологически подтвержденная местно-распространенная (нерезектабельная) или метастатическая меланома.
2. Документально подтвержденное наличие мутаций BRAF или RAS, установленное подтвержденным тестированием мутаций при биопсии опухоли.
3. Признаки поддающегося измерению заболевания (согласно RECIST v1.1)

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие ЛЮБЫМ из следующих критериев, не будут допущены к участию.

Пациенты, у которых в течение последних 4 недель наблюдалось любое из следующих состояний:

1. Лучевая терапия (за исключением паллиативных причин), эндокринная терапия (за исключением агонистов лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормона (ЛГРГ) при раке предстательной железы), иммунотерапия или химиотерапия (6 недель для нитрозомочевины, митомицина-С и 4 недели для других исследуемых лекарственных средств (ИМП)) до уход. (Для пациентов, включенных в Часть B (расширение дозы) из Части A (повышение дозы), допустимо предварительное лечение CCT3833 во время Части A (повышение дозы).
2. Серьезная операция в течение последних четырех недель.

3. Был участником другого интервенционного исследования (с участием IMP) в течение последних 4 недель или планирует участвовать в одном из них, принимая участие в этом исследовании. Участие в обсервационном исследовании было бы приемлемым.

   Пациенты, у которых есть любое из следующего:

4. Высокий медицинский риск из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
5. Известная аллергия на какие-либо фармацевтические вспомогательные вещества.
6. Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на эти вирусы не является обязательным.

7. Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

   1. История или наличие желудочковой тахиаритмии.
   2. Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (желудочковая реакция > 100 ударов в минуту); пациенты со стабильной мерцательной аритмией имеют право на участие, если они не соответствуют ни одному из других кардиологических критериев исключения.
   3. Повторяющееся наличие удлиненного интервала QTc > 450 мс на исходном уровне (согласно расчетам по методу Фридериции).
   4. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда за последние 12 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
   5. Другие клинически значимые заболевания сердца (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ФВ ЛЖ < 50%); неконтролируемая аритмия; лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима).
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия, которая остается неконтролируемой при применении > 1 антигипертензивного препарата.
9. Симптоматические метастазы в головной мозг (если они есть, они должны быть стабильными в течение > 3 месяцев). Такие пациенты не должны нуждаться в системной кортикостероидной или фермент-индуцирующей противосудорожной терапии.
10. невозможность приема пероральных препаратов; нарушение функции ЖКТ или заболевания ЖКТ, которые могут препятствовать всасыванию лекарств.
11. Принимали мощные индукторы/ингибиторы ферментов печени CYP3A4 и CYP2C8 в течение 2 недель после первого приема исследуемого препарата или имеют состояния, требующие одновременного приема таких препаратов в ходе исследования.
12. принимаете варфарин в качестве перорального антикоагулянта; пациенты, получающие антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином, не исключаются из исследования.

13. Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или могут забеременеть. Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до включения в исследование и используют высокоэффективную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после него, считаются подходящими. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    1. Полное воздержание.
    2. Мужская или женская стерилизация.
    3. Комбинация любых двух из следующих:

    я. Оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы. II. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). III. Барьерные методы контрацепции: презерватив или диафрагма со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

14. Пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста, если только они не соглашаются принять меры, чтобы не стать отцом детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции, как определено выше, во время исследования и в течение 6 месяцев после него. Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
15. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.