Uno studio di fase I, primo nell'uomo per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un inibitore panRAF (CCT3833/BAL3833) in pazienti con tumori solidi (PanRAF)

Criterio di inclusione:

1. 18 anni o più.
2. Consenso informato scritto (firmato e datato) e disponibile e in grado di collaborare con le procedure dello studio, il trattamento e il follow-up.
3. Tumori solidi avanzati o metastatici istologicamente provati.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

6. Indici ematologici e biochimici (entro 7 giorni prima della prima dose di CCT3833) compresi negli intervalli indicati di seguito:

   1. Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (o ≤ 5 x ULN se elevata a causa del tumore).
   5. Clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min (in base al calcolo di Cockcroft-Gault).
7. Test di gravidanza negativo per le donne in età fertile.

Criteri di inclusione: coorte di espansione della dose

I pazienti devono soddisfare TUTTI i criteri di cui sopra e soddisfare inoltre i seguenti criteri:

1. Melanoma localmente avanzato (non resecabile) o metastatico istologicamente provato.
2. Presenza documentata di mutazioni BRAF o RAS, come stabilito dal test di mutazione convalidato dalla biopsia tumorale.
3. Evidenza di malattia misurabile (secondo RECIST v1.1)

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri non saranno idonei a partecipare.

Pazienti che hanno avuto una delle seguenti condizioni nelle ultime 4 settimane:

1. Radioterapia (eccetto per motivi palliativi), terapia endocrina (eccetto agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per il cancro alla prostata), immunoterapia o chemioterapia (6 settimane per nitrosouree, mitomicina-C e 4 settimane per altri medicinali sperimentali (IMP)) prima trattamento. (Per i pazienti reclutati nella Parte B (espansione della dose) dalla Parte A (aumento della dose), è consentito un precedente trattamento con CCT3833 durante la Parte A (aumento della dose).)
2. Operazione importante nelle ultime quattro settimane.

3. Ha partecipato a un altro studio di ricerca interventistica (che coinvolge un IMP) nelle ultime 4 settimane o prevede di partecipare a uno durante la partecipazione a questo studio. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.

   Pazienti che presentano uno dei seguenti:

4. Rischio medico elevato a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva e incontrollata.
5. Allergia nota a qualsiasi eccipiente farmaceutico.
6. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test per questi virus non è obbligatorio.

7. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

   1. Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare.
   2. Presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare > 100 bpm); i pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammissibili, a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione cardiaca.
   3. Presenza ripetuta di un intervallo QTc prolungato > 450 ms al basale (come calcolato con il metodo Fridericia).
   4. Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
   5. Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (LVEF <50%); aritmia incontrollata; storia di ipertensione labile o scarsa compliance con un regime antipertensivo).
8. Ipertensione incontrollata che rimane incontrollata con > 1 agente antiipertensivo.
9. Metastasi cerebrali sintomatiche (se presenti devono essere stabili da > 3 mesi). Tali pazienti non devono richiedere corticosteroidi sistemici o terapia anticonvulsivante enzimatica.
10. Incapacità di assumere farmaci per via orale; compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco.
11. - Aver assunto potenti induttori/inibitori degli enzimi epatici CYP3A4 e CYP2C8 entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio o avere condizioni che richiedono l'uso concomitante di tali farmaci durante il corso dello studio.
12. Stanno assumendo warfarin come anticoagulante orale; i pazienti anticoagulati con eparina a basso peso molecolare non sono esclusi dallo studio.

13. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o in grado di rimanere incinta. Tuttavia, le pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e stanno usando una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per i 6 mesi successivi, sono considerate idonee. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    1. Astinenza totale.
    2. Sterilizzazione maschile o femminile.
    3. Una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi:

    io. Contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata. ii. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS). iii. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o diaframma con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

14. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, a meno che non accettino di adottare misure per non procreare utilizzando una forma di contraccezione altamente efficace come definito sopra, durante lo studio e per i 6 mesi successivi. Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare metodi contraccettivi di barriera per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.
15. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per lo studio clinico.