Pierwsze badanie fazy I na ludziach oceniające bezpieczeństwo i tolerancję inhibitora panRAF (CCT3833/BAL3833) u pacjentów z guzami litymi (PanRAF)

Kryteria przyjęcia:

1. 18 lat lub więcej.
2. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda oraz chęć i zdolność do współpracy przy procedurach badania, leczeniu i obserwacji.
3. Potwierdzone histologicznie zaawansowane lub przerzutowe guzy lite.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.

6. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne (w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki CCT3833) mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej:

   1. Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
   2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l.
   3. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l.
   4. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) oraz aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x (GGN) (lub ≤ 5 x GGN, jeśli podwyższone z powodu guza).
   5. Obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min (na podstawie obliczeń Cockcrofta-Gaulta).
7. Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym.

Kryteria włączenia: kohorta zwiększania dawki

Pacjenci muszą spełniać WSZYSTKIE powyższe kryteria i dodatkowo spełniać następujące kryteria:

1. Potwierdzony histologicznie czerniak miejscowo zaawansowany (nieoperacyjny) lub przerzutowy.
2. Udokumentowana obecność mutacji BRAF lub RAS, potwierdzona przez potwierdzone testy mutacji z biopsji guza.
3. Dowody na mierzalną chorobę (zgodnie z RECIST v1.1)

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają DOWOLNE z poniższych kryteriów, nie będą kwalifikować się do udziału.

Pacjenci, u których wystąpił którykolwiek z poniższych objawów w ciągu ostatnich 4 tygodni:

1. Radioterapia (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych), hormonoterapia (z wyjątkiem agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w raku gruczołu krokowego), immunoterapia lub chemioterapia (6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny-C i 4 tygodnie dla innych badanych produktów leczniczych (IMP)) przed leczenie. (W przypadku pacjentów włączonych do części B (zwiększanie dawki) z części A (zwiększanie dawki) dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie CCT3833 podczas części A (zwiększanie dawki).)
2. Poważna operacja w ciągu ostatnich czterech tygodni.

3. Brał udział w innym badaniu interwencyjnym (obejmującym IMP) w ciągu ostatnich 4 tygodni lub planuje wziąć udział w takim badaniu, biorąc udział w tym badaniu. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym.

   Pacjenci, u których występuje którykolwiek z poniższych objawów:

4. Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym czynnej, niekontrolowanej infekcji.
5. Znana alergia na jakiekolwiek farmaceutyczne substancje pomocnicze.
6. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Testy na te wirusy nie są obowiązkowe.

7. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Historia lub obecność tachyarytmii komorowej.
   2. Obecność niestabilnego migotania przedsionków (odpowiedź komorowa > 100 uderzeń na minutę); pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków kwalifikują się, pod warunkiem, że nie spełniają żadnego z pozostałych kryteriów wykluczenia ze strony serca.
   3. Powtarzająca się obecność wydłużonego odstępu QTc > 450 ms na początku badania (obliczona metodą Fridericia).
   4. Niestabilna dusznica bolesna lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
   5. Inne istotne klinicznie choroby serca (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca (LVEF < 50%); niekontrolowana arytmia; chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia przeciwnadciśnieniowego).
8. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, które pozostaje niekontrolowane po zastosowaniu > 1 leku przeciwnadciśnieniowego.
9. Objawowe przerzuty do mózgu (jeśli występują, muszą być stabilne przez > 3 miesiące). Tacy pacjenci nie mogą wymagać ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami ani leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy.
10. Niemożność przyjmowania leków doustnych; upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie leku.
11. Przyjmowali silne induktory/inhibitory enzymów wątrobowych CYP3A4 i CYP2C8 w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku lub cierpią na schorzenia wymagające jednoczesnego stosowania takich leków w trakcie badania.
12. Przyjmują warfarynę jako doustny antykoagulant; pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo heparyną drobnocząsteczkową nie są wykluczani z badania.

13. Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią lub mogą zajść w ciążę. Jednak te pacjentki, które przed włączeniem do badania mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i stosują wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, są uważane za kwalifikujące się. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    1. Całkowita abstynencja.
    2. Sterylizacja męska lub żeńska.
    3. Połączenie dowolnych dwóch z poniższych:

    I. Doustna, wstrzykiwana lub wszczepiana antykoncepcja hormonalna. II. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS). iii. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

14. Pacjenci płci męskiej mający partnerów mogących zajść w ciążę, chyba że zgodzą się na podjęcie środków zapobiegających spłodzeniu dzieci poprzez stosowanie jednej z form wysoce skutecznej antykoncepcji, jak zdefiniowano powyżej, podczas badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji, aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.
15. Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.