Et fase I, første i mennesket studie for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​en panRAF-hæmmer (CCT3833/BAL3833) hos patienter med solide tumorer (PanRAF)

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller derover.
2. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og villig og i stand til at samarbejde med undersøgelsesprocedurer, behandling og opfølgning.
3. Histologisk dokumenterede fremskredne eller metastatiske solide tumorer.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
5. Forventet levetid på mindst 12 uger.

6. Hæmatologiske og biokemiske indekser (inden for 7 dage før den første dosis af CCT3833) inden for intervallerne vist nedenfor:

   1. Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L.
   4. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), og alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (eller ≤ 5 x ULN, hvis forhøjet på grund af tumor).
   5. Beregnet kreatininclearance > 50 ml/min (baseret på Cockcroft-Gault-beregning).
7. Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.

Inklusionskriterier: dosisudvidelseskohorte

Patienter skal opfylde ALLE ovenstående kriterier og desuden opfylde følgende kriterier:

1. Histologisk påvist lokalt fremskreden (ikke-operabel) eller metastatisk melanom.
2. Dokumenteret tilstedeværelse af enten BRAF- eller RAS-mutationer, som fastslået ved valideret mutationstest fra tumorbiopsi.
3. Evidens for målbar sygdom (ifølge RECIST v1.1)

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder NOGEN af følgende kriterier, vil ikke være berettiget til at deltage.

Patienter, der har haft noget af følgende inden for de sidste 4 uger:

1. Strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), endokrin behandling (undtagen luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) agonister til prostatacancer), immunterapi eller kemoterapi (6 uger for nitrosoureas, Mitomycin-C og 4 uger for andre forsøgslægemidler (IMP)) før behandling. (For patienter rekrutteret til del B (dosisudvidelse) fra del A (dosiseskalering), er forudgående behandling med CCT3833 under del A (dosiseskalering) tilladt.)
2. Større operation inden for de sidste fire uger.

3. Har været deltager i en anden interventionel forskningsundersøgelse (som involverer en IMP) inden for de sidste 4 uger, eller planlægger at deltage i en, mens du deltager i denne undersøgelse. Deltagelse i en observationsundersøgelse vil være acceptabel.

   Patienter, der har nogen af ​​følgende:

4. Høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv, ukontrolleret infektion.
5. Kendt allergi over for alle farmaceutiske hjælpestoffer.
6. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV). Test for disse vira er ikke obligatorisk.

7. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

   1. Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi.
   2. Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær respons > 100 bpm); patienter med stabilt atrieflimren er berettigede, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre hjerteeksklusionskriterier.
   3. Gentagen tilstedeværelse af et forlænget QTc-interval > 450 ms ved baseline (som beregnet ved Fridericia-metoden).
   4. Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt i de sidste 12 måneder forud for påbegyndelse af studielægemidlet.
   5. Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt (LVEF < 50 %)); ukontrolleret arytmi; anamnese med labil hypertension eller dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime).
8. Ukontrolleret hypertension, der forbliver ukontrolleret på > 1 antihypertensivt middel.
9. Symptomatiske hjernemetastaser (hvis de er til stede skal de have været stabile i > 3 måneder). Sådanne patienter må ikke have behov for systemisk kortikosteroid eller enzym-inducerende antikonvulsiv behandling.
10. Manglende evne til at tage oral medicin; svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan interferere med lægemiddelabsorption.
11. Har taget potente inducere/hæmmere af CYP3A4- og CYP2C8-leverenzymer inden for 2 uger efter den første administration af forsøgslægemidlet, eller har tilstande, der kræver samtidig brug af sådanne lægemidler i løbet af undersøgelsen.
12. Tager warfarin som oralt antikoagulant; patienter antikoaguleret med lavmolekylært heparin er ikke udelukket fra forsøget.

13. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, eller har evnen til at blive gravide. De kvindelige patienter, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og bruger højeffektiv prævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter, anses dog for at være kvalificerede. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    1. Total afholdenhed.
    2. Mandlig eller kvindelig sterilisering.
    3. En kombination af to af følgende:

    jeg. Oral, injiceret eller implanteret hormonprævention. ii. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS). iii. Barriere-præventionsmetoder: kondom eller mellemgulv med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

14. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at få børn ved at bruge en form for yderst effektiv prævention som defineret ovenfor, under undersøgelsen og i 6 måneder efter. Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge prævention med barrieremetode for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.
15. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til den kliniske undersøgelse.