En fas I, första i människa-studie för att utvärdera säkerheten och toleransen hos en panRAF-hämmare (CCT3833/BAL3833) hos patienter med solida tumörer (PanRAF)

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller äldre.
2. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och villig och kapabel att samarbeta med studieprocedurer, behandling och uppföljning.
3. Histologiskt bevisade avancerade eller metastaserande solida tumörer.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
5. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.

6. Hematologiska och biokemiska index (inom 7 dagar före den första dosen av CCT3833) inom de intervall som visas nedan:

   1. Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
   2. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L.
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), och alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x (ULN) (eller ≤ 5 x ULN om förhöjt på grund av tumör).
   5. Beräknat kreatininclearance > 50 ml/min (baserat på Cockcroft-Gault-beräkning).
7. Negativt graviditetstest för kvinnor i fertil ålder.

Inklusionskriterier: dosexpansionskohort

Patienter måste uppfylla ALLA ovanstående kriterier och dessutom uppfylla följande kriterier:

1. Histologiskt bevisat lokalt avancerat (ooperbart) eller metastaserande melanom.
2. Dokumenterad närvaro av antingen BRAF- eller RAS-mutationer, fastställd genom validerad mutationstestning från tumörbiopsi.
3. Bevis på mätbar sjukdom (enligt RECIST v1.1)

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller NÅGOT av följande kriterier kommer inte att vara berättigade att delta.

Patienter som har haft något av följande under de senaste 4 veckorna:

1. Strålbehandling (förutom palliativa skäl), endokrin behandling (förutom luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister för prostatacancer), immunterapi eller kemoterapi (6 veckor för nitrosoureas, Mitomycin-C och 4 veckor för andra prövningsläkemedel (IMP)) före behandling. (För patienter som rekryterats till del B (dosexpansion) från del A (dosupptrappning) är tidigare behandling med CCT3833 under del A (dosupptrappning) tillåten.)
2. Stor operation under de senaste fyra veckorna.

3. Har deltagit i en annan interventionell forskningsstudie (som involverar en IMP) under de senaste 4 veckorna, eller planerar att delta i en medan du deltar i denna studie. Deltagande i en observationsstudie skulle vara acceptabelt.

   Patienter som har något av följande:

4. Hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv, okontrollerad infektion.
5. Känd allergi mot något farmaceutiskt hjälpämne.
6. Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV). Testning för dessa virus är inte obligatoriskt.

7. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

   1. Historik eller närvaro av ventrikulär takyarytmi.
   2. Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulärt svar > 100 slag per minut); patienter med stabilt förmaksflimmer är berättigade, förutsatt att de inte uppfyller något av de andra uteslutningskriterierna för hjärtat.
   3. Upprepad närvaro av ett förlängt QTc-intervall > 450 ms vid baslinjen (beräknat med Fridericia-metoden).
   4. Instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna före start av studieläkemedlet.
   5. Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (LVEF < 50 %)); okontrollerad arytmi, historia av labil hypertoni eller dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim).
8. Okontrollerad hypertoni som förblir okontrollerad på > 1 blodtryckssänkande medel.
9. Symtomatiska hjärnmetastaser (om de finns måste de ha varit stabila i > 3 månader). Sådana patienter får inte behöva systemisk kortikosteroid eller enzyminducerande antikonvulsiv behandling.
10. Oförmåga att ta oral medicin; försämring av GI-funktionen eller GI-sjukdom som kan störa läkemedelsabsorptionen.
11. Har tagit potenta inducerare/hämmare av leverenzymer CYP3A4 och CYP2C8 inom 2 veckor efter den första administreringen av studieläkemedlet, eller har tillstånd som kräver samtidig användning av sådana läkemedel under studiens gång.
12. Tar warfarin som oralt antikoagulant; patienter som antikoagulerats med lågmolekylärt heparin utesluts inte från studien.

13. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar, eller har förmågan att bli gravida. De kvinnliga patienter som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest före inskrivningen och som använder högeffektiva preventivmedel under studien och i 6 månader efteråt anses dock vara berättigade. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    1. Fullständig avhållsamhet.
    2. Manlig eller kvinnlig sterilisering.
    3. En kombination av två av följande:

    i. Oralt, injicerat eller implanterat hormonellt preventivmedel. ii. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). iii. Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller diafragma med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

14. Manliga patienter med partner i fertil ålder, såvida de inte går med på att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en form av mycket effektiv preventivmetod enligt definitionen ovan, under studien och i 6 månader efteråt. Män med gravida eller ammande partner bör rådas att använda preventivmedel med barriärmetoden för att förhindra exponering för fostret eller nyfödd.
15. Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska studien.