Fázis, első emberben végzett vizsgálat a panRAF-gátló (CCT3833/BAL3833) biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelésére szilárd daganatos betegeknél (PanRAF)

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb.
2. Írásbeli (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés, hajlandó és képes együttműködni a vizsgálati eljárásokban, a kezelésben és a nyomon követésben.
3. Szövettanilag igazolt előrehaladott vagy áttétes szolid daganatok.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
5. A várható élettartam legalább 12 hét.

6. Hematológiai és biokémiai indexek (a CCT3833 első adagja előtt 7 napon belül) az alábbi tartományokban:

   1. Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
   2. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L.
   3. Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L.
   4. Az összbilirubin ≤ a normál felső határának 1,5-szerese (ULN), az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) pedig ≤ 2,5-szerese (ULN) (vagy ≤ a normálérték felső határának 5-szöröse, ha daganat miatt emelkedett).
   5. Számított kreatinin-clearance > 50 ml/perc (Cockcroft-Gault számítás alapján).
7. Negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél.

Bevételi kritériumok: dóziskiterjesztési kohorsz

A betegeknek meg kell felelniük az ÖSSZES fenti kritériumnak, valamint meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

1. Szövettanilag igazolt lokálisan előrehaladott (nem reszekálható) vagy áttétes melanoma.
2. A BRAF vagy RAS mutációk dokumentált jelenléte, a tumorbiopsziából származó validált mutációs teszttel megállapítottak szerint.
3. Mérhető betegség bizonyítéka (a RECIST v1.1 szerint)

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik az alábbi kritériumok BÁRMELYIKÉRE megfelelnek, nem vehetnek részt.

Azok a betegek, akiknél az elmúlt 4 hétben a következők bármelyike ​​volt:

1. Sugárterápia (kivéve palliatív okokból), endokrin terápia (kivéve a luteinizáló hormon felszabadító hormon (LHRH) agonistáit prosztatarák esetén), immunterápia vagy kemoterápia (6 hét nitrozourea, Mitomycin-C és 4 hét egyéb vizsgálati gyógyszer (IMP) esetén) kezelés. (Az A részből (dózisnövelés) a B. részbe (dózisnövelés) toborzott betegek esetében megengedett az előzetes CCT3833 kezelés az A rész (dózisemelés) alatt.)
2. Nagy műtét az elmúlt négy hétben.

3. Részt vett egy másik intervenciós kutatásban (amelyben egy IMP is részt vett) az elmúlt 4 hétben, vagy tervezi, hogy részt vesz egy ilyenben, miközben részt vesz ebben a tanulmányban. Megfigyeléses vizsgálatban való részvétel elfogadható.

   Azok a betegek, akiknél a következők bármelyike ​​van:

4. Magas egészségügyi kockázat a nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt, beleértve az aktív, kontrollálatlan fertőzést.
5. Ismert allergia bármely gyógyszerészeti segédanyagra.
6. Szerológiailag pozitív a hepatitis B-re, Hepatitis C-re vagy a humán immunhiány vírusra (HIV). Ezeknek a vírusoknak a tesztelése nem kötelező.

7. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegségek, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Kamrai tachyarrhythmia anamnézisében vagy jelenléte.
   2. Instabil pitvarfibrilláció jelenléte (kamrai válasz > 100 bpm); stabil pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak, feltéve, hogy nem felelnek meg egyetlen egyéb szívkizárási kritériumnak sem.
   3. Megnyúlt QTc intervallum > 450 ms ismételt jelenléte a kiinduláskor (a Fridericia-módszerrel számítva).
   4. Instabil angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti utolsó 12 hónapban.
   5. Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (LVEF < 50%); kontrollálatlan aritmia; labilis magas vérnyomás a kórtörténetben vagy a vérnyomáscsökkentő kezelési rendnek való rossz betartása).
8. Kontrollálatlan magas vérnyomás, amely kontrollálatlan marad > 1 vérnyomáscsökkentő szerrel.
9. Tünetekkel járó agyi metasztázisok (ha vannak, stabilnak kell lenniük > 3 hónapig). Az ilyen betegeknek nem lehet szükségük szisztémás kortikoszteroid- vagy enzimindukáló görcsoldó terápiára.
10. Az orális gyógyszeres kezelés képtelensége; a GI-funkció károsodása vagy GI-betegség, amely megzavarhatja a gyógyszer felszívódását.
11. A vizsgálati gyógyszer első beadását követő 2 héten belül erős CYP3A4 és CYP2C8 májenzim-induktorokat/inhibitorokat szedett, vagy olyan állapotok állnak fenn, amelyek ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazását teszik szükségessé a vizsgálat során.
12. orális antikoagulánsként warfarint szed; a kis molekulatömegű heparinnal antikoagulált betegeket nem zárják ki a vizsgálatból.

13. Női betegek, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy képesek teherbe esni. Mindazonáltal azok a nőbetegek, akiknél negatív a szérum vagy vizelet terhességi tesztje a felvétel előtt, és akik rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat alatt és azt követően 6 hónapig, megfelelőnek minősülnek. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    1. Teljes absztinencia.
    2. Férfi vagy női sterilizálás.
    3. Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációja:

    én. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlás. ii. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése. iii. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy rekeszizom spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp.

14. Fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek, kivéve, ha beleegyeznek abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és azt követően 6 hónapig a fent meghatározott, rendkívül hatékony fogamzásgátlás valamelyik formájával ne szülessenek gyermeket. A terhes vagy szoptató partnerekkel rendelkező férfiaknak azt kell tanácsolni, hogy használjanak barrier-elvű fogamzásgátlást a magzatnak vagy újszülöttnek való kitettség megelőzése érdekében.
15. Bármilyen más olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nem teszi a pácienst megfelelő jelöltté a klinikai vizsgálatban.