骨髓增生异常综合征或急性白血病患者供体移植前全骨髓和淋巴细胞照射和化疗
骨髓增生异常或急性白血病患者移植后环磷酰胺 HLA-半相合造血细胞移植调理过程中全骨髓和淋巴细胞照射 (TMLI) 剂量递增的 I 期研究
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
I. 确定与氟达拉滨（磷酸氟达拉滨）和移植前环磷酰胺联合给药时全骨髓和淋巴照射的安全性并确定最大耐受剂量，作为高危患者半相合造血细胞移植 (HCT) 的条件风险急性淋巴细胞或骨髓性白血病或中度/高风险骨髓增生异常综合征。
二。 通过评估不良事件来评估方案在每个剂量水平的安全性：类型、频率、严重程度、归因、时程、持续时间。
三、 通过评估并发症来评估每个剂量水平的方案的安全性：包括急性/慢性移植物抗宿主病 (GvHD)、感染和植入延迟。
次要目标：
I. 估计 +100 天、1 年和 2 年的总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、复发/进展的累积发生率 (CI) 和非复发死亡率 (NRM)。
二。 描述移植后第 +30、+100、+180 天骨髓抽吸物的微小残留病，并描述与总骨髓和淋巴照射 (TMLI) 剂量水平和患者疾病状态的关系。
三、 描述移植后第一年免疫细胞恢复的动力学。
大纲：这是 TMLI 的剂量递增研究。
调节：患者在第-7 天至-4 天或-3 天（取决于剂量水平）每天接受两次TMLI (BID)。 患者还在第 -7 至 -3 天接受静脉内 (IV) 磷酸氟达拉滨 (IV)，并在第 -7、-6、3 和 4 天接受环磷酰胺静脉注射。
移植：患者在第 0 天接受骨髓或外周血干细胞移植。
GHVD 预防：患者每天一次 (QD) 或口服 (PO) BID 在第 5-180 天接受他克莫司* IV。 患者还在第 5-35 天接受霉酚酸酯每日三次 (TID) 或静脉注射。 在存在活动性 GVHD 的情况下，可以继续使用他克莫司和吗替麦考酚酯进行治疗。
*注意：不能耐受他克莫司的患者可以接受环孢菌素。
完成研究治疗后，患者每周随访两次，持续 100 天，每月两次，直至 6 个月，每月一次，直至患者停止免疫抑制治疗且没有 GVHD 证据，然后至少每年一次，持续 5 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
符合条件的患者将有以下类别之一的血液恶性肿瘤的组织病理学确诊：
急性髓性白血病
- 根据国家综合癌症网络 (NCCN) 急性髓性白血病 (AML) 指南，第一次完全缓解 (CR1) 且风险细胞遗传学较差：单体核型、-5、5q-、-7,7q-、inv (3)、t (3;3)、t(6;9)、t(9;22) 和复杂核型（>= 3 不相关的异常 [abn]）和正常细胞遗传学与 fms 相关的酪氨酸激酶 3 (FLT3)-内部串联重复 ( ITD）突变
- 在儿科，以上所有和 11q23-non t(9;11)
- 第二次完全缓解 (CR2) 或第三次完全缓解 (CR3)
- 对化疗敏感的原发难治性疾病
急性淋巴细胞白血病
在具有不良风险细胞遗传学的 CR1 中：
- 对于成人，根据 NCCN 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 指南：亚倍体（< 44 条染色体）； t(v;11q23)：混合谱系白血病 (MLL) 重排； t(9;22) (q34;q11.2); 复杂的细胞遗传学（5 条或更多染色体异常）；诊断时白细胞 (WBC) 高（B 系 >= 30,000 或 T 系 >= 50,000）
- 对于儿科 t(9;22)，21 号染色体的染色体内扩增 (iAMP21) 丢失 13q，以及异常的 17p
- 在 CR2 或 CR3
- 对化疗敏感的原发难治性疾病
- 中高风险 (int-2) 和高风险类别的骨髓增生异常综合征
- Karnofsky 或 Lansky 性能状态 >= 80
- 预处理测得的肌酐清除率（绝对值）>= 50 毫升/分钟
- 血清胆红素 =< 2.0 mg/dl
- 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) =< 机构正常上限的 2.5 倍
- 通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 测量的射血分数 >= 50%
- 肺一氧化碳弥散量 (DLCO) 和一秒用力呼气容积 (FEV1) > 60% 预计值
- 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究后的六个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法或禁欲）；如果女性在参加试验时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生
- 接受者必须具有与接受者单倍体相同的相关供体基因型人类白细胞抗原 (HLA)-A、B、C 和 DRB1 位点
- 没有 HLA 匹配的兄弟姐妹或匹配的无关供体可用
在开始本研究的治疗之前，患者应停止所有先前的强化治疗、化疗或放疗 3 周
*（注意：允许在计划研究入组后 7 天内给予低剂量化疗或维持化疗；这些包括：羟基脲、6-巯基嘌呤、口服甲氨蝶呤、长春新碱、口服依托泊苷和酪氨酸激酶抑制剂 [TKI]；FLT-3 抑制剂如索拉非尼、crenolanib、quizartinib、midostaurin 也可以在预处理方案前最多 3 天给予）
- 足够的器官功能
- 所有受试者必须具有理解能力并愿意签署书面知情同意书
- 排除使用 TMLI 的既往放射治疗
捐助者资格标准：
- 捐赠者：年龄 =< 60 岁
- 捐赠者：对于较年轻的捐赠者，每公斤捐赠者体重可采集的骨髓不超过 20 毫升
- 供体：病史和体格检查证实符合机构标准定义的良好健康状况
- 供体：人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗原 (Ag)、HIV 1+2 抗体 (Ab)、人类嗜 T 淋巴细胞病毒 (HTLV) I/II 抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎核心抗体 ( HBcAb)（免疫球蛋白 [Ig]M 和 IgG）、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体、快速血浆反应素 (RPR) 用于单采术收集后 30 天内的梅毒
- 供体：通过 HLA 分型确定的基因型单倍相同，最好是非母体 HLA 单倍相同的亲属；符合条件的捐赠者包括亲生父母、兄弟姐妹或同父异母兄弟姐妹，或孩子
- 捐赠者：有生育能力的女性捐赠者必须在动员后三周内进行血清或尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测阴性
- 捐助者：捐助者必须已被告知本研究的调查性质，并已根据联邦指南和参与机构的指南签署同意书
- 捐赠者：选择半相合捐赠者需要接受者体内不存在预先存在的针对捐赠者的抗 HLA 抗体
排除标准：
- 患者不应患有任何无法控制的疾病，包括持续或活跃的细菌、病毒或真菌感染
患者在前三周内可能未接受任何其他研究药物，或同时进行的生物、强化化疗或放疗
*（注意：允许在计划研究入组后 7 天内给予低剂量化疗或维持化疗；这些包括：羟基脲、6-巯基嘌呤、口服甲氨蝶呤、长春新碱、口服依托泊苷和酪氨酸激酶抑制剂 [TKI]；FLT-3 抑制剂如索拉非尼、crenolanib、quizartinib、midostaurin 也可以在预处理方案前最多 3 天给予）
- 归因于与移植前或移植后方案中任何化学或生物成分相似的化合物的过敏反应史
- 孕妇被排除在这项研究之外
- 除非黑色素瘤皮肤癌外，患有其他活动性恶性肿瘤的患者不符合本研究的资格
- 接受者有医学问题或神经/精神功能障碍，这会损害他/她遵守医疗方案和耐受移植的能力，或者会延长血液学恢复，这在主要研究者看来会使接受者处于不可接受的风险中
- 患者之前可能没有接受过自体或同种异体移植
- HLA 匹配或部分匹配（7/8 或 8/8）的相关或无关供体可供捐赠
- 患者可能没有接受超过 3 种先前的方案，其中方案的目的是诱导缓解
- 患者治疗史可能不包括抗 CD33 单克隆抗体治疗（例如 SGN-CD33 或 Mylotarg）
- 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的受试者
捐助者排除标准：
- 捐赠者：活动性感染的证据
- DONOR: 医学或生理原因使捐赠者不太可能耐受或配合生长因子治疗和白细胞分离术
- 供体：使供体面临白细胞去除术或粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗并发症风险增加的因素
- 捐赠者：HIV 阳性
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（TMLI、化疗、移植、GVHD 预防）
调节：患者在第-7 天至-4 天或-3 天（取决于剂量水平）接受TMLI BID。 患者还在 -7 至 -3 天接受磷酸氟达拉滨静脉注射，在 -7、-6、3 和 4 天接受环磷酰胺静脉注射。 移植：患者在第 0 天接受骨髓或外周血干细胞移植。 GHVD 预防：患者在第 5-180 天接受他克莫司* IV QD 或 PO BID。 患者还在第 5-35 天接受吗替麦考酚酯 PO TID 或 IV。 在存在活动性 GVHD 的情况下，可以继续使用他克莫司和吗替麦考酚酯进行治疗。 *注意：不能耐受他克莫司的患者可以接受环孢菌素。 |
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鉴于IV
其他名称：
给定 IV 和 PO
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接受TMLI
给定 PO 或 IV
其他名称：
进行骨髓移植
其他名称：
接受外周血干细胞移植
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 Bearman 量表和美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.03 版评分的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率
大体时间：最多 100 天
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记录的毒性信息将包括类型、严重程度以及与研究方案的可能关联。
将构建表格以按毒性的严重性和类型总结观察到的发生率。
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最多 100 天
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与磷酸氟达拉滨和环磷酰胺联合给药时 TMLI 的最大耐受剂量，定义为已治疗 6 名患者且最多 1 名患者经历 DLT 的最高剂量
大体时间：截至第-3天
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记录的毒性信息将包括类型、严重程度以及与研究方案的可能关联。
将构建表格以按毒性的严重性和类型总结观察到的发生率。
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截至第-3天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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完全缓解比例
大体时间：第 30 天
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第 30 天
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B、T 和 NK 细胞的免疫重建
大体时间：长达 1 年
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长达 1 年
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2-4 级和 3-4 级急性 GVHD 的发生率
大体时间：移植后 100 天内
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复发/进展的累积发生率、非复发死亡率和急性/慢性 GVHD 将计算为竞争风险。
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移植后 100 天内
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慢性 GVHD 的发生率
大体时间：移植后 180 天评估长达 5 年
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复发/进展的累积发生率、非复发死亡率和急性/慢性 GVHD 将计算为竞争风险。
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移植后 180 天评估长达 5 年
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感染率
大体时间：截至第 100 天
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微生物学记录的感染将按疾病部位、发病日期、严重程度和解决方案（如果有）进行报告。
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截至第 100 天
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微小残留病
大体时间：移植后最多 180 天
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移植后最多 180 天
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非复发死亡率 (NRM)
大体时间：长达 5 年
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复发/进展的累积发生率、非复发死亡率和急性/慢性 GVHD 将计算为竞争风险。
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长达 5 年
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总生存期
大体时间：从方案治疗开始到死亡或最后一次随访的时间，以先到者为准，评估长达 5 年
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将使用 Kaplan-Meier 方法计算生存估计值。
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从方案治疗开始到死亡或最后一次随访的时间，以先到者为准，评估长达 5 年
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无进展生存期
大体时间：从方案治疗开始到死亡、复发/进展或最后一次随访的时间，以先到者为准，评估长达 5 年
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将使用 Kaplan-Meier 方法计算生存估计值。
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从方案治疗开始到死亡、复发/进展或最后一次随访的时间，以先到者为准，评估长达 5 年
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根据 CTCAE v4.03 的 3-5 级不良事件发生率
大体时间：移植后最多 100 天
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记录的毒性信息将包括类型、严重程度以及与研究方案的可能关联。
将构建表格以按毒性的严重性和类型总结观察到的发生率。
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移植后最多 100 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Joseph Rosenthal、City of Hope Comprehensive Cancer Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 14106 (其他标识符：City of Hope Medical Center)
- NCI-2015-00788 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 114382
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