Irradiation et chimiothérapie totales de la moelle et des lymphoïdes avant la greffe du donneur dans le traitement des patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de la leucémie aiguë

Critère d'intégration:

• Les patients éligibles auront un diagnostic confirmé par histopathologie de malignité hématologique dans l'une des catégories suivantes :

  • Leucémie myéloïde aiguë

    • En première rémission complète (CR1) avec une cytogénétique à faible risque selon les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour la leucémie myéloïde aiguë (LAM) : caryotype monosomique, -5, 5q-, -7,7q-, inv (3), t (3;3), t(6;9), t(9;22) et caryotypes complexes (>= 3 anomalies non liées [abn]) et cytogénétique normale avec fms-related tyrosine kinase 3 (FLT3)-duplications internes en tandem ( ITD) mutation
    • En pédiatrie, tout ce qui précède et 11q23-non t(9;11)
    • En deuxième rémission complète (CR2) ou en troisième rémission complète (CR3)
    • Avec une maladie réfractaire primaire chimiosensible

  • Leucémie aiguë lymphoïde

    • En CR1 à faible risque cytogénétique :

      • Pour les adultes selon les directives du NCCN pour la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) : hypoploïdie (< 44 chromosomes) ; t(v;11q23) : leucémie de lignée mixte (MLL) réarrangée ; t(9;22) (q34;q11.2); cytogénétique complexe (5 anomalies chromosomiques ou plus); nombre élevé de globules blancs (GB) au moment du diagnostic (>= 30 000 pour la lignée B ou >= 50 000 pour la lignée T)
      • Pour la pédiatrie t(9;22), amplification intrachromosomique du chromosome 21 (iAMP21) perte de 13q et 17p anormal
    • En CR2 ou CR3
    • Avec une maladie réfractaire primaire chimiosensible
  • Syndrome myélodysplasique dans les catégories de risque intermédiaire-élevé (int-2) et élevé
• Statut de performance Karnofsky ou Lansky >= 80
• Un prétraitement a mesuré la clairance de la créatinine (valeur absolue) de >= 50 ml/minute
• Bilirubine sérique =< 2,0 mg/dl
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) = < 2,5 fois les limites supérieures institutionnelles de la normale
• Fraction d'éjection mesurée par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multigate (MUGA) >= 50 %
• Capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) et volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1) > 60 % prévu
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant les six mois suivant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à l'essai, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Le receveur doit avoir un donneur apparenté génotypiquement antigène leucocytaire humain (HLA)-A, B, C et DRB1 loci haploidentiques au receveur
• Aucun frère ou sœur compatible HLA ou donneur non apparenté compatible n'est disponible

• Les patients doivent arrêter toute thérapie intensive, chimiothérapie ou radiothérapie antérieure pendant 3 semaines avant de commencer le traitement de cette étude.

  * (REMARQUE : Une chimiothérapie à faible dose ou une chimiothérapie d'entretien administrée dans les 7 jours suivant l'inscription prévue à l'étude est autorisée ; celles-ci comprennent : l'hydroxyurée, la 6-méraptopurine, le méthotrexate oral, la vincristine, l'étoposide oral et les inhibiteurs de la tyrosine kinase [ITK] ; les inhibiteurs du FLT-3 tels que le sorafenib, le crenolanib, le quizartinib, la midostaurine peuvent également être administrés jusqu'à 3 jours avant le traitement de conditionnement)

• Fonction organique adéquate
• Tous les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit
• Radiothérapie antérieure qui exclurait l'utilisation de TMLI

CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ DES DONATEURS :

• DONATEUR : Age =< 60 ans
• DONATEUR : Pour les donneurs plus jeunes, pas plus de 20 ml de moelle osseuse peuvent être prélevés par kg de poids corporel du donneur
• DONNEUR : Les antécédents médicaux et l'examen physique confirment un bon état de santé tel que défini par les normes institutionnelles
• DONATEUR : séronégatif pour l'antigène (Ag) du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), anticorps (Ac) VIH 1+2, Ac I/II du virus T-lymphotrope humain (HTLV), antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), anticorps anti-hépatite B ( Ac anti-HBc) (immunoglobuline [Ig]M et IgG), Ac contre le virus de l'hépatite C (VHC), réactif plasmatique rapide (RPR) pour la syphilis dans les 30 jours suivant le prélèvement par aphérèse
• DONNEUR : Génotypiquement haploidentique tel que déterminé par le typage HLA, de préférence un parent haploidentique HLA non maternel ; les donneurs éligibles incluent les parents biologiques, les frères et sœurs ou demi-frères et sœurs, ou les enfants
• DONNEUR : Les donneuses en âge de procréer doivent avoir un test sérique ou urinaire de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif dans les trois semaines suivant la mobilisation
• DONATEUR: Le donneur doit avoir été informé de la nature expérimentale de cette étude et avoir signé un formulaire de consentement conformément aux directives fédérales et aux directives de l'institution participante
• DONATEUR : La sélection d'un donneur haploidentique nécessitera l'absence d'anticorps anti-HLA préexistants dirigés par le donneur chez le receveur

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas avoir de maladie non contrôlée, y compris une infection bactérienne, virale ou fongique en cours ou active

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ni de chimiothérapie biologique intensive ou de radiothérapie concomitante au cours des trois semaines précédentes à compter du conditionnement

  * (REMARQUE : Une chimiothérapie à faible dose ou une chimiothérapie d'entretien administrée dans les 7 jours suivant l'inscription prévue à l'étude est autorisée ; celles-ci comprennent : l'hydroxyurée, la 6-méraptopurine, le méthotrexate oral, la vincristine, l'étoposide oral et les inhibiteurs de la tyrosine kinase [ITK] ; les inhibiteurs du FLT-3 tels que le sorafenib, le crenolanib, le quizartinib, la midostaurine peuvent également être administrés jusqu'à 3 jours avant le traitement de conditionnement)

• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'un des régimes pré- ou post-transplantation
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude
• Les patients atteints d'autres tumeurs malignes actives ne sont pas éligibles pour cette étude, à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes
• Le receveur a un problème médical ou un dysfonctionnement neurologique / psychiatrique qui nuirait à sa capacité à se conformer au régime médical et à tolérer la transplantation ou prolongerait la récupération hématologique qui, de l'avis de l'investigateur principal, placerait le receveur à un risque inacceptable
• Les patients peuvent ne pas avoir eu de greffe autologue ou allogénique antérieure
• Un donneur apparenté ou non HLA compatible ou partiellement compatible (7/8 ou 8/8) est disponible pour faire un don
• Les patients ne peuvent pas avoir reçu plus de 3 régimes antérieurs, où l'intention du régime était d'induire une rémission
• Les antécédents de traitement des patients peuvent ne pas inclure de traitement par anticorps monoclonaux anti-CD33 (par exemple, SGN-CD33 ou Mylotarg)
• Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude

CRITÈRES D'EXCLUSION DES DONNEURS :

• DONATEUR : Preuve d'infection active
• DONNEUR : Raison médicale ou physique qui rend le donneur peu susceptible de tolérer ou de coopérer avec la thérapie par facteur de croissance et la leucaphérèse
• DONATEUR : Facteurs qui exposent le donneur à un risque accru de complications liées à la leucaphérèse ou à la thérapie par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)
• DONATEUR : séropositif