维拉帕米治疗慢性鼻窦炎的试验

慢性鼻窦炎 (CRS) 影响了超过 3000 万美国人，导致每年 6.9 至 99 亿美元的医疗保健支出和 128 亿美元的生产力成本。 据估计，欧洲慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 的患病率为 2-4.3%，与美国的患病率相似。 皮质类固醇仍然是治疗的中流砥柱，尽管基于对疾病发病机制中涉及的炎症途径的不断理解正在开发新的疗法。 CRSwNP 的特征是存在水肿性息肉样粘膜和主要是嗜酸性粒细胞性炎症。 最近的证据集中在鼻窦上皮细胞通过分泌 2 型辅助性 T 细胞 (Th2) 促进细胞因子来作为局部免疫反应失调的主要驱动因素。 虽然这些研究表明上皮细胞能够协调局部免疫反应，但对调节细胞因子分泌的机制知之甚少，并且可能受到上皮 P-糖蛋白 (P-gp) 外排功能的影响。

P-gp 是一种 170 kD 的膜蛋白，属于三磷酸腺苷 (ATP) 结合盒 (ABC) 转运蛋白超家族的 B 亚家族。 P-gp 利用 ATP 水解将多种底物转运穿过质膜。 P-gp 介导的转运已在人类 T 细胞和鼻窦上皮细胞中细胞因子分泌的调节中观察到，这暗示了潜在的免疫调节作用。 我们小组的研究表明，P-gp 在 Th2 偏斜 CRS 内型（包括 CRSwNP）患者的粘膜中过表达，并且能够调节 Th2 极化细胞因子的分泌。 总之，这些发现表明 P-gp 参与了 CRSwNP 内细胞因子分泌的非规范调节，因此可能代表了一个药物靶标。

Verapamil Hydrochloride(HCl) 是 1982 年发现的首批 P-gp 抑制剂之一，同时具有钙通道阻滞剂 (CCB) 的作用。 维拉帕米已被归类为第一代 P-gp 抑制剂，因为随后开发了更有效和更具选择性的第二代和第三代分子用作化学疗法增敏剂。 几项研究，包括我们小组的研究，已经报道维拉帕米能够调节人类 T 细胞、哮喘动物模型和鼻息肉的炎症反应。 使用器官型外植体模型，我们之前已经证明维拉帕米在废除白细胞介素 (IL)-5、IL-6 和胸腺基质淋巴细胞生成素分泌方面具有与地塞米松相似的作用。 虽然维拉帕米具有心脏活性，但它被认为是丛集性头痛的一线预防药物，并且通常被其他方面健康的患者很好地耐受。

鉴于我们之前的研究表明 P-gp 在促进 CRSwNP 中 Th2 倾斜细胞因子分泌方面的免疫调节作用，我们假设低剂量维拉帕米 HCl 单一疗法在治疗 CRSwNP 中是安全有效的。