Próba werapamilu w przewlekłym zapaleniu zatok przynosowych

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok (CRS) dotyka ponad 30 milionów Amerykanów, powodując 6,9 do 9,9 miliardów dolarów rocznych wydatków na opiekę zdrowotną i 12,8 miliardów dolarów kosztów produktywności. Częstość występowania przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) w Europie szacuje się na 2-4,3% i uważa się, że jest podobna w Stanach Zjednoczonych. Kortykosteroidy pozostają podstawą leczenia, chociaż opracowywane są nowe terapie oparte na ewoluującym zrozumieniu szlaków zapalnych zaangażowanych w patogenezę choroby. CRSwNP charakteryzuje się obecnością obrzękniętej, polipowatej błony śluzowej i głównie eozynofilowego zapalenia. Ostatnie dowody skupiły się na komórkach nabłonka zatok przynosowych jako głównym motorze lokalnej rozregulowanej odpowiedzi immunologicznej poprzez wydzielanie cytokin promujących limfocyty T pomocnicze typu 2 (Th2). Chociaż badania te sugerują, że komórki nabłonkowe są zdolne do organizowania lokalnej odpowiedzi immunologicznej, mechanizmy odpowiedzialne za regulację wydzielania cytokin są słabo poznane i mogą na nie wpływać funkcja wypływu nabłonkowej glikoproteiny P (P-gp).

P-gp jest białkiem błonowym o masie cząsteczkowej 170 kilodaltonów, które należy do podrodziny B nadrodziny transporterów kasety wiążącej adenozynotrójfosforan (ATP) (ABC). P-gp wykorzystuje hydrolizę ATP do transportu szerokiej gamy substratów przez błonę plazmatyczną. Zaobserwowano transport, w którym pośredniczy P-gp, w regulacji wydzielania cytokin zarówno w ludzkich komórkach T, jak i komórkach nabłonka zatok przynosowych, co wskazuje na potencjalną rolę immunomodulacyjną. Badania przeprowadzone przez naszą grupę wykazały, że P-gp ulega nadekspresji w błonie śluzowej pacjentów z endotypami CRS z przesunięciem Th2, w tym CRSwNP, i jest zdolny do regulowania wydzielania cytokin polaryzujących Th2. Łącznie odkrycia te sugerują, że P-gp uczestniczy w niekanonicznej regulacji wydzielania cytokin w CRSwNP i może w ten sposób stanowić cel, który można uzależnić.

Chlorowodorek werapamilu (HCl) był jednym z pierwszych inhibitorów P-gp, który został zidentyfikowany w 1982 r., a także działa jako bloker kanału wapniowego (CCB). Od tego czasu werapamil został sklasyfikowany jako inhibitor P-gp pierwszej generacji, ponieważ następnie opracowano silniejsze i selektywne cząsteczki drugiej i trzeciej generacji do stosowania jako uczulacze w chemioterapii. Kilka badań, w tym przeprowadzone przez naszą grupę, wykazało, że werapamil jest zdolny do modulowania odpowiedzi zapalnych w ludzkich komórkach T, zwierzęcych modelach astmy i polipach nosa. Wykorzystując organotypowy model eksplantatu, wykazaliśmy wcześniej, że werapamil ma podobne działanie do deksametazonu pod względem zdolności do znoszenia wydzielania interleukiny (IL)-5, IL-6 i limfopoetyny zrębu grasicy. Chociaż Werapamil jest kardioaktywny, jest uważany za lek pierwszego rzutu w profilaktyce klasterowego bólu głowy i jest zwykle dobrze tolerowany przez zdrowych pacjentów.

W świetle naszych wcześniejszych badań wykazujących immunomodulacyjną rolę P-gp w promowaniu wydzielania cytokin zniekształcających Th2 w CRSwNP, postawiliśmy hipotezę, że monoterapia chlorowodorkiem werapamilu w małej dawce byłaby bezpieczna i skuteczna w leczeniu CRSwNP.