Verapamiilin kokeilu kroonisessa rinosinuiitissa

Krooninen rinosinuiitti (CRS) vaikuttaa yli 30 miljoonaan amerikkalaiseen, mikä johtaa 6,9–9,9 miljardin dollarin vuotuisiin terveydenhuoltomenoihin ja 12,8 miljardin dollarin tuottavuuskustannuksiin. Kroonisen rinosinusiitin ja nenäpolyyppien (CRSwNP) esiintyvyyden Euroopassa on arvioitu olevan 2–4,3 %, ja sen uskotaan olevan samanlainen Yhdysvalloissa. Kortikosteroidit ovat edelleen hoidon pääasiallinen tuki, vaikka uusia hoitoja kehitetäänkin perustuen kehittyvään ymmärrykseen taudin patogeneesiin liittyvistä tulehdusreiteistä. CRSwNP:lle on tunnusomaista edematous polypoid limakalvo ja pääasiassa eosinofiilinen tulehdus. Viimeaikaiset todisteet ovat keskittyneet sinonasaaliseen epiteelisoluun paikallisen epäsäännöllisen immuunivasteen ensisijaisena tekijänä tyypin 2 auttaja-T-solun (Th2) erittymisen kautta, jotka edistävät sytokiinejä. Vaikka nämä tutkimukset viittaavat siihen, että epiteelisolut pystyvät järjestämään paikallisen immuunivasteen, sytokiinien erityksen säätelystä vastuussa olevia mekanismeja ymmärretään huonosti, ja epiteelin P-glykoproteiinin (P-gp) ulosvirtaustoiminto voi vaikuttaa niihin.

P-gp on 170 kilodaltonin kalvoproteiini, joka kuuluu adenosiinitrifosfaattia (ATP) sitovan kasetin (ABC) kuljettaja-superperheen alaryhmään B. P-gp hyödyntää ATP-hydrolyysiä kuljettaakseen monenlaisia ​​substraatteja plasmamembraanin läpi. P-gp-välitteistä kuljetusta on havaittu sytokiinierityksen säätelyssä sekä ihmisen T-soluissa että sinonasaalisissa epiteelisoluissa, mikä liittyy mahdolliseen immunomodulatoriseen rooliin. Ryhmämme tutkimukset ovat osoittaneet, että P-gp yli-ilmentyy potilaiden limakalvoissa, joilla on Th2-vinoutuneet CRS-endotyypit, mukaan lukien CRSwNP, ja että se pystyy säätelemään Th2-polarisoivien sytokiinien eritystä. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että P-gp osallistuu sytokiinien erittymisen ei-kanoniseen säätelyyn CRSwNP:ssä ja voi siten edustaa lääkkeellistä kohdetta.

Verapamiilihydrokloridi (HCl) oli yksi ensimmäisistä P-gp:n estäjistä, jotka tunnistettiin vuonna 1982, ja se toimii myös kalsiumkanavan salpaajana (CCB). Verapamiili on sittemmin luokiteltu ensimmäisen sukupolven P-gp:n inhibiittoriksi, koska myöhemmin kehitettiin tehokkaampia ja selektiivisempiä toisen ja kolmannen sukupolven molekyylejä käytettäviksi kemoterapian herkittäjinä. Useat tutkimukset, mukaan lukien ryhmämme tekemät, ovat raportoineet, että verapamiili pystyy moduloimaan tulehdusvasteita ihmisen T-soluissa, astman eläinmalleissa ja nenäpolyypeissä. Olemme aiemmin osoittaneet organotyyppisen eksplanttimallin avulla, että verapamiililla on samanlaiset vaikutukset kuin deksametasonilla sen kyvyssä estää interleukiini(IL)-5:n, IL-6:n ja kateenkorvan lymfopoietiinin eritystä. Vaikka verapamiili on kardioaktiivinen, sitä pidetään ensilinjan profylaktisena lääkkeenä klusteripäänsärkyä vastaan, ja muuten terveet potilaat sietävät sen yleensä hyvin.

Aiempien tutkimuksiemme valossa, jotka osoittavat P-gp:n immunomodulatorisen roolin Th2-vinouttavan sytokiinierityksen edistämisessä CRSwNP:ssä, oletimme, että pieniannoksinen Verapamil HCl -monoterapia olisi turvallinen ja tehokas CRSwNP:n hoidossa.