Prova di Verapamil nella rinosinusite cronica

La rinosinusite cronica (CRS) colpisce più di 30 milioni di americani, con una spesa sanitaria annuale compresa tra 6,9 e 9,9 miliardi di dollari e costi di produttività pari a 12,8 miliardi di dollari. La prevalenza della rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) in Europa è stata stimata tra il 2 e il 4,3% e si pensa che sia simile negli Stati Uniti. I corticosteroidi rimangono il cardine del trattamento, anche se si stanno sviluppando nuove terapie basate su una comprensione in evoluzione delle vie infiammatorie coinvolte nella patogenesi della malattia. La CRSwNP è caratterizzata dalla presenza di mucosa polipoide edematosa e da un'infiammazione prevalentemente eosinofila. Prove recenti si sono concentrate sulla cellula epiteliale sinonasale come motore principale della risposta immunitaria disregolata locale attraverso la secrezione di citochine promotrici di cellule T helper di tipo 2 (Th2). Mentre questi studi suggeriscono che le cellule epiteliali sono in grado di orchestrare una risposta immunitaria locale, i meccanismi responsabili della regolazione della secrezione di citochine sono poco conosciuti e possono essere influenzati dalla funzione di efflusso della glicoproteina P epiteliale (P-gp).

P-gp è una proteina di membrana da 170 kiloDalton che appartiene alla sottofamiglia B della superfamiglia dei trasportatori di cassette leganti l'adenosina trifosfato (ATP) (ABC). P-gp utilizza l'idrolisi dell'ATP per trasportare un'ampia gamma di substrati attraverso la membrana plasmatica. Il trasporto mediato da P-gp è stato osservato nella regolazione della secrezione di citochine sia nelle cellule T umane che nelle cellule epiteliali sinonasali che implicano un potenziale ruolo immunomodulatore. Gli studi del nostro gruppo hanno dimostrato che la P-gp è sovraespressa nella mucosa di pazienti con endotipi CRS distorti da Th2, incluso CRSwNP, ed è in grado di regolare la secrezione di citochine polarizzanti Th2. Insieme, questi risultati suggeriscono che la P-gp partecipa alla regolazione non canonica della secrezione di citochine all'interno di CRSwNP e può quindi rappresentare un bersaglio drogabile.

Verapamil cloridrato (HCl) è stato uno dei primi inibitori della P-gp ad essere identificato nel 1982 e funziona anche come bloccante dei canali del calcio (CCB). Da allora il verapamil è stato classificato come un inibitore della P-gp di prima generazione poiché molecole più potenti e selettive di seconda e terza generazione sono state successivamente sviluppate per l'uso come sensibilizzanti chemioterapici. Diversi studi, compresi quelli del nostro gruppo, hanno riportato che il verapamil è in grado di modulare le risposte infiammatorie nelle cellule T umane, nei modelli animali di asma e nei polipi nasali. Utilizzando un modello di espianto organotipico, abbiamo precedentemente dimostrato che Verapamil ha effetti simili al desametasone nella sua capacità di abrogare la secrezione di interleuchina (IL) -5, IL-6 e linfopoietina timica stromale. Sebbene Verapamil sia cardioattivo, è considerato il farmaco profilattico di prima linea per la cefalea a grappolo ed è generalmente ben tollerato da pazienti altrimenti sani.

Alla luce dei nostri studi precedenti che dimostrano il ruolo immunomodulatore della P-gp nel promuovere la secrezione di citochine distorsive Th2 nella CRSwNP, abbiamo ipotizzato che la monoterapia con verapamil HCl a basso dosaggio sarebbe sicura ed efficace nel trattamento della CRSwNP.