Forsøg med Verapamil i kronisk rhinosinusitis

Kronisk rhinosinusitis (CRS) påvirker mere end 30 millioner amerikanere, hvilket resulterer i $6,9 til $9,9 milliarder i årlige sundhedsudgifter og $12,8 milliarder i produktivitetsomkostninger. Forekomsten af ​​kronisk rhinosinusitis med næsepolypper (CRSwNP) i Europa er blevet estimeret til at være 2-4,3 % og menes at være den samme i USA. Kortikosteroider forbliver grundpillen i behandlingen, selvom der udvikles nye terapier baseret på en voksende forståelse af de inflammatoriske veje involveret i sygdomspatogenese. CRSwNP er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​ødematøs polypoid slimhinde og overvejende eosinofil inflammation. Nylige beviser har fokuseret på den sinonasale epitelcelle som en primær drivkraft for det lokale dysregulerede immunrespons gennem sekretion af type 2 hjælper T-celle(Th2) fremmende cytokiner. Selvom disse undersøgelser tyder på, at epitelceller er i stand til at orkestrere et lokalt immunrespons, er de mekanismer, der er ansvarlige for regulering af cytokinsekretion, dårligt forståede og kan påvirkes af effluxfunktionen af ​​epithelial P-glycoprotein (P-gp).

P-gp er et 170 kiloDalton membranprotein, som tilhører underfamilie B i den adenosintriphosphat(ATP)-bindende kassette(ABC) transportør-superfamilie. P-gp anvender ATP-hydrolyse til at transportere en lang række substrater over plasmamembranen. P-gp-medieret transport er blevet observeret i reguleringen af ​​cytokinsekretion i både humane T-celler såvel som sinonasale epitelceller, hvilket implicerer en potentiel immunmodulerende rolle. Undersøgelser fra vores gruppe har vist, at P-gp er overudtrykt i slimhinden hos patienter med Th2 skæve CRS-endotyper inklusive CRSwNP og er i stand til at regulere udskillelsen af ​​Th2 polariserende cytokiner. Tilsammen tyder disse fund på, at P-gp deltager i den ikke-kanoniske regulering af cytokinsekretion i CRSwNP og derved kan repræsentere et lægemiddelbart mål.

Verapamil Hydrochloride (HCl) var en af ​​de første hæmmere af P-gp, der blev identificeret i 1982 og fungerer også som en calciumkanalblokker (CCB). Verapamil er siden blevet kategoriseret som en førstegenerations P-gp-hæmmer, da mere potente og selektive 2. og 3. generations molekyler efterfølgende blev udviklet til brug som kemoterapisensibilisatorer. Adskillige undersøgelser, inklusive dem fra vores gruppe, har rapporteret, at Verapamil er i stand til at modulere inflammatoriske reaktioner i humane T-celler, dyremodeller af astma og næsepolypper. Ved hjælp af en organotypisk eksplantationsmodel har vi tidligere vist, at Verapamil har lignende virkninger som dexamethason i dets evne til at ophæve interleukin(IL)-5, IL-6 og Thymic Stromal Lymphopoietin sekretion. Mens Verapamil er kardioaktivt, betragtes det som det første-line profylaktiske lægemiddel mod klyngehovedpine og tolereres normalt godt af ellers raske patienter.

I lyset af vores tidligere undersøgelser, der demonstrerer den immunmodulerende rolle af P-gp i at fremme Th2 skæv cytokinsekretion i CRSwNP, antog vi, at lavdosis Verapamil HCl monoterapi ville være sikker og effektiv i behandlingen af ​​CRSwNP.