Proef van verapamil bij chronische rhinosinusitis

Chronische rhinosinusitis (CRS) treft meer dan 30 miljoen Amerikanen, wat resulteert in $ 6,9 tot $ 9,9 miljard aan jaarlijkse uitgaven voor gezondheidszorg en $ 12,8 miljard aan productiviteitskosten. De prevalentie van chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP) in Europa wordt geschat op 2-4,3% en wordt verondersteld vergelijkbaar te zijn in de Verenigde Staten. Corticosteroïden blijven de steunpilaar van de behandeling, hoewel er nieuwe therapieën worden ontwikkeld op basis van een zich ontwikkelend begrip van de ontstekingsroutes die betrokken zijn bij de pathogenese van ziekten. CRSwNP wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van oedemateus polypoïde slijmvlies en overwegend eosinofiele ontsteking. Recent bewijs heeft zich gericht op de sinonasale epitheelcel als een primaire aanjager van de lokale ontregelde immuunrespons door secretie van type 2 helper T-cel (Th2) die cytokines bevordert. Hoewel deze studies suggereren dat epitheelcellen in staat zijn om een ​​lokale immuunrespons te orkestreren, zijn de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het reguleren van cytokinesecretie slecht begrepen en kunnen ze worden beïnvloed door de effluxfunctie van epitheliaal P-glycoproteïne (P-gp).

P-gp is een membraaneiwit van 170 kiloDalton dat behoort tot subfamilie B van de adenosinetrifosfaat(ATP)-bindingcassette(ABC)-transporter-superfamilie. P-gp maakt gebruik van ATP-hydrolyse om een ​​breed scala aan substraten door het plasmamembraan te transporteren. P-gp-gemedieerd transport is waargenomen bij de regulatie van cytokinesecretie in zowel menselijke T-cellen als sinonasale epitheelcellen, wat een mogelijke immunomodulerende rol impliceert. Studies door onze groep hebben aangetoond dat P-gp tot overexpressie wordt gebracht in het slijmvlies van patiënten met Th2-scheve CRS-endotypes, waaronder CRSwNP, en in staat is de secretie van Th2-polariserende cytokines te reguleren. Samen suggereren deze bevindingen dat P-gp deelneemt aan de niet-canonieke regulatie van cytokinesecretie binnen CRSwNP en daardoor een doelwit voor medicijnen kan zijn.

Verapamil Hydrochloride (HCl) was een van de eerste remmers van P-gp die in 1982 werd geïdentificeerd en functioneert ook als een calciumantagonist (CCB). Verapamil is sindsdien gecategoriseerd als een P-gp-remmer van de eerste generatie, aangezien er vervolgens krachtigere en selectievere moleculen van de tweede en derde generatie werden ontwikkeld voor gebruik als sensibilisatoren voor chemotherapie. Verschillende onderzoeken, waaronder die van onze groep, hebben gemeld dat verapamil in staat is om ontstekingsreacties in menselijke T-cellen, diermodellen van astma en neuspoliepen te moduleren. Met behulp van een organotypisch explantatiemodel hebben we eerder aangetoond dat verapamil vergelijkbare effecten heeft als dexamethason wat betreft het vermogen om de secretie van interleukine (IL) -5, IL-6 en thymus stromale lymfopoëtine op te heffen. Hoewel verapamil cardioactief is, wordt het beschouwd als het eerstelijns profylactische medicijn voor clusterhoofdpijn en wordt het meestal goed verdragen door verder gezonde patiënten.

In het licht van onze eerdere studies die de immunomodulerende rol van P-gp bij het bevorderen van Th2-scheeftrekkende cytokinesecretie in CRSwNP aantonen, veronderstelden we dat een lage dosis Verapamil HCl-monotherapie veilig en effectief zou zijn bij de behandeling van CRSwNP.